Hodnocení dvou radioaktivních chemikálií k zobrazení mGluR5 receptorů v mozku

Objektivní:

Existuje mnoho PET ligandů pro zobrazování metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 (mGluR5). Výběr nejlepšího PET ligandu pro zobrazení mGluR5 je nezbytný pro větší klinickou studii v populaci pacientů, ale výběr takového ligandu je pravděpodobně obtížný, protože radioligandy jsou hodnoceny za různých podmínek a v různých populacích subjektů.

Účelem této studie je určit nejlepší PET ligand pro zobrazování mGluR5 receptorů v mozku zdravých jedinců. Toho bude dosaženo měřením obsazenosti receptoru mGluR5 u stejného subjektu pomocí dvou PET ligandů s vysokou afinitou k mGluR5 [(11)C]SP203 a [(11)C]FPEB a použitím STX107, negativního alosterického modulátoru na receptorech mGluR5 k blokují vychytávání radioligandu mozkem. Dva radioligandy byly vybrány z mnoha na základě doporučení pracovní skupiny mGluR5. Dva sériové PET skeny s použitím [(11)C]SP203 a [(11)C]FPEB budou provedeny za výchozích podmínek jeden den a za podmínek blokovaných receptorů další den. Protože [(11)C]FPEB nebyl dosud u lidí hodnocen, plánujeme před měřením obsazenosti receptorů pořídit dozimetrické skenování mozku a celého těla.

Dále chceme porovnat FPEB označený s (11)C a (18)F u stejného subjektu - dva mozkové PET skeny pomocí [(11)C]FPEB a [(18)F]FPEB budou provedeny sériově ve stejném předmět ve stejný den. FPEB značený (11)C má stejnou strukturu jako FPEB značený (18)F, a proto se očekává, že poskytne podobné vazebné míry.

Studijní populace:

55 zdravých dobrovolníků ve věku 18 až 55 let.

Design:

Pro charakterizaci vychytávání a distribuce radioligandu v mozku se počáteční kohorta zdravých dobrovolníků (n = až 10) podrobí PET skenům mozku pomocí [(11)C]FPEB. Pro odhad radiace absorbovaných dávek pro [(11)C]FPEB podstoupí kohorta zdravých dobrovolníků (n = až 10) celotělové PET nebo PET/CT skenování. Následující kohorta zdravých dobrovolníků (n = až 15) bude mít dvě skenovací sezení: a) základní, tj. bez medikace a b) blokování, tj. s medikací. Každé skenování bude probíhat se dvěma sériovými PET skeny: [(11)C]FPEB a [(11)C]SP203 za den (skenování ráno a odpoledne). Blokující sezení bude po podání STX107, kdy také změříme koncentraci STX107 v plazmě. Obě skenovací relace by zahrnovala arteriální linii a měření vstupní funkce mateřského radioligandu odděleného od radiometabolitů, jakož i plazmatické volné frakce radioligandu. Plánujeme studovat až dvě dávky STX107 se třemi až pěti subjekty v každé dávce. Blokáda mozkového vychytávání [(11)C]FPEB a [(11)C]SP203 bude vynesena do grafu jako funkce plazmatické koncentrace STX107. Další kohorta zdravých dobrovolníků (n = až 15) podstoupí dva sériové PET skenování mozku pomocí [(11)C]FPEB a [(18)F]FPEB ve stejný den (jeden sken ráno a druhý odpoledne).

Výsledná opatření:

Radioligandy budou hodnoceny podle tří kritérií:

1. Špičkové vychytávání mozku. Vyšší příjem je lepší, protože poskytuje robustnější signál, který lze zobrazovat po delší dobu.
2. Časová stabilita distribučního objemu. Pokud je měření vazby na receptor (tj. distribuční objem) stabilní s rostoucí délkou zobrazení, je výsledek dobrý a konzistentní s nedostatkem radiometabolitů v mozku.
3. Poměr specifického a nenahraditelného vychytávání v mozku. Studii obsazení receptorů lze analyzovat pomocí tzv. Lassenova grafu pro výpočet nevytěsnitelného (volného radioligandu plus nespecificky vázaného) příjmu v mozku. Lepší radioligand má lepší poměr signálu k šumu, což je v tomto případě poměr specifického a nepotlačitelného příjmu.