DHA pour le traitement des commotions cérébrales pédiatriques liées aux blessures sportives

Il s'agit d'un essai de faisabilité en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo du DHA pour le traitement des commotions cérébrales pédiatriques liées aux blessures sportives. La définition utilisée pour la commotion cérébrale est tirée du Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) et répondra aux critères suivants :

1. Coup direct à la tête, au visage, au cou ou autre coup sur le corps avec une force "impulsive" transmise à la tête.

2. Apparition rapide d'une altération de courte durée de la fonction neurologique dans un ou plusieurs des domaines cliniques suivants qui se résout spontanément :

   1. symptômes : symptômes somatiques (p. ex., maux de tête), cognitifs (p. ex., sensation d'être dans le brouillard) et/ou émotionnels (p. ex., labilité).
   2. signes physiques (p. ex., perte de conscience, amnésie).
   3. changements de comportement (p. ex., irritabilité).
   4. troubles cognitifs (p. ex., temps de réaction ralentis).
   5. troubles du sommeil (par exemple, somnolence).
3. Aucune anomalie sur les études de neuroimagerie structurelle standard, si ces études de neuroimagerie sont réalisées pour une raison cliniquement indiquée. Remarque : la neuroimagerie ne fait pas partie de ce protocole d'étude. Les participants à l'étude ne subiront pas de neuroimagerie dans le cadre de cette étude.

Les sujets seront randomisés de manière 1:1. Le DHA est un acide gras oméga-3 naturellement présent dans l'huile de poisson et les algues. Il existe de nombreux compléments alimentaires contenant du DHA disponibles sur le marché. Martek Biosciences fournit un composé DHA à base d'algues qui minimise les effets secondaires de la "poisson" à la fois dans la saveur et les "rots de poisson". Le DHA produit par Martek Biosciences est également utilisé par de nombreuses entreprises de préparations pour nourrissons aux États-Unis. Le DHA et un placebo identique seront fournis par Martek Biosciences.

Les gélules DHASCO sont fournies sous forme de gélules de 950 mg avec une dose efficace de 500 mg de DHA par gélule. Les gélules placebo sont fournies sous forme de gélules de 950 mg composées de 475 mg d'huile de maïs et de 475 mg d'huile de soja. Le DHA et le placebo sont aromatisés avec des arômes d'orange douce et des agents masquants.

Ils sont fournis dans des flacons en plastique blanc scellés contenant 100 à 200 gélules par flacon, selon la dose. Chaque bouteille porte le numéro de lot estampillé. Les capsules seront stockées dans un compartiment sec et verrouillé à température ambiante (60 à 75 F). Le service d'assurance qualité de Martek effectue régulièrement des analyses chimiques et de stabilité à long terme sur chaque lot de capsules. Si les expéditions ont lieu pendant les mois les plus chauds, des dispositions seront prises pour que les capsules soient expédiées avec des packs de glace ou une autre réfrigération temporaire. Les capsules seront distribuées aux sujets dans des flacons séparés en quantités suffisantes pour durer jusqu'à leur prochain rendez-vous. Toutes les capsules inutilisées seront retournées à l'IP ou au personnel de recherche et envoyées à la pharmacie pour être détruites conformément aux réglementations pour enfants.

Les sujets seront randomisés pour recevoir 2 g de DHA ou un placebo correspondant pendant 12 semaines. Afin d'atteindre cette dose de DHA, les sujets recevront 2 gélules de 950 mg deux fois par jour. Les sujets qui ne tolèrent pas la dose fractionnée de 2000 mg par jour seront retirés de l'étude.

Bien qu'une grande partie de nos connaissances sur la physiopathologie des commotions cérébrales proviennent de modèles animaux, on pense que le traumatisme mécanique du cerveau provoque une perturbation soudaine des équilibres ioniques, entraînant une augmentation du calcium et une augmentation du métabolisme du glucose lorsque les cellules tentent de compenser le déséquilibre potassium/calcium. Ceci est suivi d'une période de diminution du métabolisme du glucose qui peut durer jusqu'à 4 semaines chez l'homme, entraînant des niveaux élevés et continus de calcium qui interfèrent avec le métabolisme oxydatif mitochondrial. Cette diminution du métabolisme oxydatif mitochondrial semble être biphasique, avec une amélioration observée à 2, suivie d'une diminution qui atteint son maximum au jour 5 et se rétablit vers le jour 10. D'autres aspects importants du traumatisme commotionnel comprennent la production de radicaux libres, l'initiation de réponses inflammatoires et une neurotransmission altérée.

Le DHA a plusieurs fonctions importantes dans le cerveau avec relativement peu d'effets secondaires, ce qui en fait une bonne option pour le traitement des commotions cérébrales. Le DHA est utile pour moduler les canaux ioniques ; des niveaux plus élevés de DHA sont associés à des niveaux plus élevés d'activité de la pompe à sodium, il est donc possible que l'apport de DHA après une blessure puisse aider les cellules à réduire l'équilibre calcique plus rapidement ou plus efficacement. Le DHA a également une action anti-inflammatoire apparente. Le DHA interfère avec la cascade inflammatoire de l'acide arachidonique en réduisant l'affinité du récepteur thromboxane plaquettaire A2/prostaglandine H2 (TxA2/PGH2) pour son ligand. De plus, des niveaux plus élevés de DHA dans le cortex cérébral entraînent des niveaux significativement plus élevés des enzymes anti-oxydantes catalase, glutathion et glutathion peroxydase, ce qui entraîne une diminution des niveaux cérébraux de peroxydes lipidiques. Le DHA réduit la formation du radical libre peroxynitrite et réduit la formation de cytokines pro-inflammatoires en inhibant le facteur de transcription NF-κB et l'oxyde nitrique synthétase inductible. Enfin, le DHA est fortement concentré dans les synapses, indiquant un rôle dans la transduction du signal synaptique. Le DHA semble traiter de nombreux aspects différents de la façon dont nous pensons que les commotions cérébrales affectent le cerveau.

Les principaux résultats de cet essai de faisabilité sont de déterminer la volonté des patients d'être randomisés, le taux d'inscription prévu en fonction de la population de la clinique et l'adhésion au protocole des participants à l'étude inscrits. Nous prévoyons que les résultats de cette étude fourniront des données pour éclairer un plus grand essai randomisé sur le DHA pour le traitement des commotions sportives pédiatriques. Les critères de jugement secondaires sont le délai d'autorisation de retour au jeu (en jours) et l'amélioration de l'équilibre, tel qu'évalué par le Balance Error Scoring System (BESS) qui est un composant de l'outil d'évaluation des commotions cérébrales sportives 3 (SCAT-3). Le délai d'autorisation de retour au jeu a été choisi comme mesure cliniquement significative pour les professionnels de la santé dans le domaine de la médecine sportive. Les enquêteurs détermineront l'autorisation de retour au jeu compétitif complet (étape 6 du protocole de retour progressif au jeu) conformément aux directives de la déclaration de consensus et conformément à la loi du Texas, House Bill 2038. Les critères de retour au jeu comprennent la récupération clinique complète de la commotion cérébrale, y compris le retour aux symptômes de base, l'examen et la fonction neurocognitive et la réussite d'une progression progressive du retour au jeu. Le BESS a été choisi car il s'agit d'une évaluation relativement simple qui a été notée par les chercheurs comme étant un bon prédicteur de la récupération neurologique.

En plus du temps de retour au jeu et du BESS, les programmes de tests neurocognitifs informatisés SCAT-3 et Immédiat après une commotion cérébrale (ImPACT) seront utilisés pour évaluer la récupération. Le SCAT-3 est une méthode standardisée d'évaluation des athlètes blessés pour une commotion cérébrale et peut être utilisé chez les athlètes âgés de 10 ans et plus. Le programme ImPACT est un examen informatisé qui aide à quantifier le degré de symptôme, de blessure ou de dysfonctionnement qui survient après une commotion cérébrale liée au sport. Bien que ce test soit utilisé par de nombreux programmes sportifs professionnels, collégiaux et secondaires à travers le pays, il n'est pas clair si son utilisation contribue à un retour à l'activité plus sûr ou plus rapide.

Enfin, des informations sur les effets secondaires seront recueillies à chaque visite afin de suivre le taux et la gravité des effets secondaires dans cette population de patients.

Nous prévoyons de recruter 40 sujets pour cette étude, qui consiste en 20 sujets à traiter avec du DHA et 20 sujets à traiter avec un placebo. Afin d'atteindre le recrutement de 40 sujets au total, nous prévoyons de sélectionner 80 sujets afin d'en consentir 40. Comme il s'agit d'une étude pilote, les informations sur les retraits anticipés sont importantes pour nous et aucun sujet supplémentaire ne sera accepté pour cette raison. Nous prévoyons qu'il faudra environ 12 mois pour terminer l'inscription, avec 3 mois supplémentaires pour le suivi des patients une fois que le dernier patient aura été inscrit. Nous prévoyons qu'il faudra environ 6 à 9 mois pour terminer le nettoyage des données, l'analyse et la soumission du manuscrit pour une durée totale de l'étude de 2 ans.

Les sujets qui ne se conforment pas au protocole, soit en ne respectant pas leurs rendez-vous, soit en ne prenant pas les pilules de l'étude comme indiqué, peuvent être retirés de l'étude. Les sujets qui ne tolèrent pas la dose minimale de 2000 mg de DHA par jour ou qui présentent des effets secondaires intolérables seront arrêtés. Les sujets qui choisissent de retirer leur consentement seront interrompus plus tôt.