DHA voor de behandeling van hersenschudding bij kinderen gerelateerd aan sportblessures

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde haalbaarheidsstudie van DHA voor de behandeling van hersenschudding bij kinderen gerelateerd aan sportblessures. De definitie die wordt gebruikt voor hersenschudding komt uit de consensusverklaring over hersenschudding in de sport: de 3e internationale conferentie over hersenschudding in de sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) en voldoet aan de volgende criteria:

1. Directe slag op het hoofd, gezicht, nek of een slag elders op het lichaam waarbij een "impulsieve" kracht op het hoofd wordt overgebracht.

2. Snel optredende kortdurende verslechtering van de neurologische functie in een of meer van de volgende klinische domeinen die spontaan verdwijnt:

   1. symptomen: somatische (bijv. hoofdpijn), cognitieve (bijv. zich in een mist voelen) en/of emotionele symptomen (bijv. labiliteit).
   2. fysieke tekenen (bijv. bewustzijnsverlies, geheugenverlies).
   3. gedragsveranderingen (bijv. prikkelbaarheid).
   4. cognitieve stoornissen (bijv. vertraagde reactietijden).
   5. slaapstoornissen (bijv. slaperigheid).
3. Geen afwijking op standaard structurele neuroimaging-onderzoeken, als dergelijke neuroimaging-onderzoeken om een ​​klinisch geïndiceerde reden zijn voltooid. Opmerking: neuroimaging maakt geen deel uit van dit studieprotocol. Studiedeelnemers zullen geen neuroimaging ondergaan als onderdeel van deze studie.

Onderwerpen worden gerandomiseerd op een 1:1 manier. DHA is een omega-3 vetzuur dat van nature voorkomt in visolie en algen. Er zijn veel voedingssupplementen op de markt die DHA bevatten. Martek Biosciences biedt een op algen gebaseerde DHA-verbinding die de bijwerkingen van "visachtigheid" in zowel smaak als "visboeren" minimaliseert. De DHA geproduceerd door Martek Biosciences wordt ook gebruikt voor veel babyvoedingsbedrijven in de VS. DHA en identieke placebo zullen worden geleverd door Martek Biosciences.

De DHASCO capsules worden geleverd als capsules van 950 mg met een effectieve dosering van 500 mg DHA per capsule. De placebocapsules worden geleverd als capsules van 950 mg bestaande uit 475 mg maïsolie en 475 mg sojaolie. Zowel DHA als placebo zijn gearomatiseerd met zoete sinaasappelaroma's en maskeermiddelen.

Ze worden geleverd in verzegelde witte plastic flessen met 100-200 capsules per fles, afhankelijk van de dosis. Op elke fles is het lotnummer gestempeld. De capsules worden bij kamertemperatuur (60 tot 75 F) bewaard in een droog, afgesloten compartiment. De afdeling Quality Assurance van Martek voltooit regelmatig geplande chemische analyses en stabiliteitsanalyses op lange termijn op elke partij capsules. Als verzendingen plaatsvinden tijdens de warmere maanden, zullen er regelingen worden getroffen om capsules te verzenden met ijspakken of andere tijdelijke koeling. Capsules zullen in aparte flesjes aan proefpersonen worden verstrekt in hoeveelheden die voldoende zijn om mee te gaan tot hun volgende afspraak. Alle ongebruikte capsules worden geretourneerd aan de PI of het onderzoekspersoneel en naar de apotheek gestuurd voor vernietiging in overeenstemming met de kindervoorschriften.

Proefpersonen worden gedurende 12 weken gerandomiseerd naar 2 g DHA of een vergelijkbare placebo. Om deze dosis DHA te bereiken, krijgen proefpersonen tweemaal daags 2 capsules van 950 mg. Proefpersonen die de verdeelde dosis van 2000 mg per dag niet verdragen, zullen uit het onderzoek worden gestaakt.

Hoewel veel van onze kennis over de pathofysiologie van hersenschudding afkomstig is van diermodellen, wordt aangenomen dat het mechanische trauma aan de hersenen een plotselinge verstoring van de ionenbalans veroorzaakt, wat leidt tot een toename van calcium en een toename van het glucosemetabolisme naarmate cellen proberen compenseren voor de kalium/calcium onbalans. Dit wordt gevolgd door een periode van verlaagd glucosemetabolisme, die bij mensen tot 4 weken kan duren, resulterend in aanhoudend hoge calciumspiegels die interfereren met het mitochondriale oxidatieve metabolisme. Deze afname van het mitochondriale oxidatieve metabolisme lijkt bifasisch te zijn, met verbetering gezien bij 2, gevolgd door een afname die op dag 5 zijn dieptepunt bereikt en herstelt rond dag 10. Andere belangrijke aspecten van het hersenschuddingtrauma zijn de productie van vrije radicalen, het initiëren van ontstekingsreacties en veranderde neurotransmissie.

DHA heeft verschillende belangrijke functies in de hersenen met relatief weinig bijwerkingen, waardoor het een goede optie is voor de behandeling van hersenschuddingen. DHA is nuttig bij het moduleren van ionenkanalen; hogere niveaus van DHA worden in verband gebracht met hogere niveaus van natriumpompactiviteit, dus het is mogelijk dat het toedienen van DHA na een verwonding de cellen kan helpen de calciumbalans sneller of efficiënter te verlagen. DHA heeft ook een schijnbare ontstekingsremmende werking. DHA verstoort de inflammatoire arachidonzuurcascade door de affiniteit van de tromboxaan-A2/prostaglandine-H2-receptor (TxA2/PGH2)-receptor voor zijn ligand te verminderen. Bovendien veroorzaken hogere niveaus van DHA in de hersenschors significant hogere niveaus van de anti-oxidant enzymen catalase, glutathion en glutathionperoxidase, wat resulteert in verlaagde cerebrale niveaus van lipideperoxiden. DHA vermindert de vorming van het vrije radicaal peroxynitriet en vermindert de vorming van pro-inflammatoire cytokines door transcriptiefactor NF-KB en induceerbare stikstofmonoxidesynthetase te remmen. Ten slotte is DHA sterk geconcentreerd in synapsen, wat wijst op een rol in synaptische signaaltransductie. DHA lijkt veel verschillende aspecten aan te pakken van hoe we denken dat hersenschudding de hersenen beïnvloedt.

De primaire resultaten van deze haalbaarheidsstudie zijn het bepalen van de bereidheid van patiënten om gerandomiseerd te worden, het verwachte aantal inschrijvingen op basis van de kliniekpopulatie en de naleving van het protocol door de ingeschreven studiedeelnemers. We verwachten dat de resultaten van deze studie gegevens zullen opleveren voor een grotere gerandomiseerde studie van DHA voor de behandeling van hersenschudding bij kinderen. Secundaire uitkomsten zijn de tijd tot het vrijgeven om weer te spelen (in dagen) en verbetering van de balans, zoals beoordeeld door het Balance Error Scoring System (BESS), dat een onderdeel is van de Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). De tijd tot het vrijgeven om weer te gaan spelen werd gekozen als een klinisch significante meting voor medische professionals op het gebied van sportgeneeskunde. De onderzoekers bepalen de toestemming voor terugkeer naar volledige competitieve gameplay (fase 6 van het gegradueerde terugkeer naar speelprotocol) volgens de richtlijnen van de consensusverklaring en volgens de wet in Texas, House Bill 2038. Criteria voor speelhervatting zijn onder meer volledig klinisch herstel van de hersenschudding, inclusief terugkeer naar basislijnsymptomen, onderzoek en neurocognitieve functie en succesvolle afronding van een geleidelijke terugkeer naar spelprogressie. Er is gekozen voor de BESS omdat het een relatief eenvoudige beoordeling is die door de onderzoekers is opgemerkt als een goede voorspeller van neurologisch herstel.

Naast de tijd om terug te keren naar het spel en de BESS, zullen de SCAT-3 en Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) gecomputeriseerde neurocognitieve testprogramma's worden gebruikt om het herstel te evalueren. De SCAT-3 is een gestandaardiseerde methode om geblesseerde sporters te beoordelen op hersenschudding en kan worden gebruikt bij sporters van 10 jaar en ouder. Het ImPACT-programma is een geautomatiseerd examen dat helpt bij het kwantificeren van de mate van symptomen, verwondingen of disfunctie die optreden na een sportgerelateerde hersenschudding. Hoewel deze test door veel professionals, hogeschool- en middelbare schoolsportprogramma's in het hele land wordt gebruikt, is het onduidelijk of het gebruik ervan bijdraagt ​​aan een veiligere of snellere terugkeer naar activiteit.

Ten slotte zal bij elk bezoek informatie over bijwerkingen worden verzameld om het aantal en de ernst van de bijwerkingen bij deze patiëntenpopulatie te volgen.

We zijn van plan om 40 proefpersonen in te schrijven voor deze studie, die bestaat uit 20 proefpersonen die behandeld zullen worden met DHA en 20 proefpersonen die behandeld zullen worden met placebo. Om de inschrijving van in totaal 40 proefpersonen te bereiken, verwachten we 80 proefpersonen te screenen om 40 in te stemmen. Omdat dit een pilotstudie is, is informatie over vroegtijdige stopzettingen belangrijk voor ons en daarom zullen er geen extra proefpersonen worden toegelaten. We verwachten dat het ongeveer 12 maanden zal duren om de inschrijving te voltooien, met nog eens 3 maanden voor de follow-up van de patiënt zodra de laatste patiënt is ingeschreven. We verwachten dat het ongeveer 6-9 maanden zal duren om de gegevensopschoning, analyse en indiening van het manuscript te voltooien voor een totale studieduur van 2 jaar.

Proefpersonen die zich niet aan het protocol houden, hetzij door zich niet aan afspraken te houden, hetzij door de studiepillen niet in te nemen zoals voorgeschreven, kunnen uit het onderzoek worden gestaakt. Proefpersonen die de minimale dosis van 2000 mg DHA per dag niet verdragen of die ondraaglijke bijwerkingen ervaren, zullen worden stopgezet. Proefpersonen die ervoor kiezen hun toestemming in te trekken, worden vroegtijdig stopgezet.