DHA per il trattamento della commozione cerebrale pediatrica correlata a lesioni sportive

Questo è uno studio di fattibilità in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo del DHA per il trattamento della commozione cerebrale pediatrica correlata a lesioni sportive. La definizione utilizzata per la commozione cerebrale è tratta dal Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) e soddisferà i seguenti criteri:

1. Colpo diretto alla testa, al viso, al collo o un colpo in un'altra parte del corpo con una forza "impulsiva" trasmessa alla testa.

2. Rapida insorgenza di compromissione di breve durata della funzione neurologica in uno o più dei seguenti domini clinici che si risolve spontaneamente:

   1. sintomi: sintomi somatici (es. mal di testa), cognitivi (es. sentirsi come in una nebbia) e/o emotivi (es. labilità).
   2. segni fisici (p. es., perdita di coscienza, amnesia).
   3. cambiamenti comportamentali (p. es., irritabilità).
   4. deterioramento cognitivo (p. es., tempi di reazione rallentati).
   5. disturbi del sonno (p. es., sonnolenza).
3. Nessuna anomalia negli studi di neuroimaging strutturale standard, se tali studi di neuroimaging vengono completati per un motivo clinicamente indicato. Nota: il neuroimaging non fa parte di questo protocollo di studio. I partecipanti allo studio non saranno sottoposti a neuroimaging come parte di questo studio.

I soggetti saranno randomizzati in modo 1:1. Il DHA è un acido grasso omega-3 che si trova naturalmente nell'olio di pesce e nelle alghe. Sul mercato sono disponibili molti integratori alimentari contenenti DHA. Martek Biosciences fornisce un composto DHA a base di alghe che riduce al minimo gli effetti collaterali del "pesce" sia nel sapore che nei "rutti di pesce". Il DHA prodotto da Martek Biosciences è utilizzato anche da molte aziende di latte artificiale negli Stati Uniti. DHA e placebo identico saranno forniti da Martek Biosciences.

Le capsule DHASCO sono fornite in capsule da 950 mg con una dose efficace di 500 mg di DHA per capsula. Le capsule placebo sono fornite come capsule da 950 mg costituite da 475 mg di olio di mais e 475 mg di olio di soia. Sia il DHA che il placebo sono aromatizzati con agenti aromatizzanti e mascheranti all'arancia dolce.

Sono forniti in flaconi di plastica bianca sigillati contenenti 100-200 capsule per flacone, a seconda della dose. Su ogni bottiglia è stampato il numero di lotto. Le capsule saranno conservate in uno scomparto asciutto e chiuso a temperatura ambiente (da 60 a 75 F). Il dipartimento Assicurazione qualità di Martek completa regolarmente le analisi chimiche e di stabilità a lungo termine programmate su ogni lotto di capsule. Se le spedizioni avverranno durante i mesi più caldi, verranno presi accordi per la spedizione delle capsule con impacchi di ghiaccio o altra refrigerazione temporanea. Le capsule verranno dispensate ai soggetti in flaconi separati in quantità sufficienti per durare fino al loro prossimo appuntamento. Eventuali capsule non utilizzate saranno restituite al PI o al personale di ricerca e inviate alla farmacia per la distruzione in conformità con le normative per i bambini.

I soggetti saranno randomizzati a 2 g di DHA o placebo abbinato per 12 settimane. Per raggiungere questa dose di DHA, i soggetti riceveranno 2 capsule da 950 mg due volte al giorno. I soggetti che non possono tollerare la dose divisa di 2000 mg al giorno verranno interrotti dallo studio.

Sebbene gran parte della nostra conoscenza della fisiopatologia della commozione cerebrale provenga da modelli animali, si ritiene che il trauma meccanico al cervello causi un'improvvisa interruzione degli equilibri ionici, portando ad un aumento del calcio e ad un aumento del metabolismo del glucosio mentre le cellule cercano di compensare lo squilibrio potassio/calcio. Questo è seguito da un periodo di diminuzione del metabolismo del glucosio che può durare fino a 4 settimane nell'uomo, con il risultato di livelli elevati e continui di calcio che interferiscono con il metabolismo ossidativo mitocondriale. Questa diminuzione del metabolismo ossidativo mitocondriale sembra essere bifasica, con un miglioramento visto a 2, seguito da una diminuzione che tocca il fondo il giorno 5 e si riprende intorno al giorno 10. Altri aspetti importanti del trauma concussivo includono la produzione di radicali liberi, l'avvio di risposte infiammatorie e la neurotrasmissione alterata.

Il DHA ha diverse funzioni importanti nel cervello con relativamente pochi effetti collaterali, il che lo rende una buona opzione per il trattamento della commozione cerebrale. Il DHA è utile nella modulazione dei canali ionici; livelli più elevati di DHA sono associati a livelli più elevati di attività della pompa del sodio, quindi è possibile che fornire DHA post-infortunio possa aiutare le cellule a ridurre l'equilibrio del calcio in modo più rapido o efficiente. Il DHA ha anche un'apparente azione antinfiammatoria. Il DHA interferisce con la cascata infiammatoria dell'acido arachidonico riducendo l'affinità del recettore piastrinico del trombossano A2/prostaglandina H2 (TxA2/PGH2) per il suo ligando. Inoltre, livelli più elevati di DHA nella corteccia cerebrale causano livelli significativamente più elevati degli enzimi antiossidanti catalasi, glutatione e glutatione perossidasi, con conseguente diminuzione dei livelli cerebrali di perossidi lipidici. Il DHA riduce la formazione del radicale libero perossinitrito e riduce la formazione di citochine pro-infiammatorie inibendo il fattore di trascrizione NF-κB e l'ossido nitrico sintetasi inducibile. Infine, il DHA è altamente concentrato nelle sinapsi, indicando un ruolo nella trasduzione del segnale sinaptico. Il DHA sembra affrontare molti aspetti diversi di come crediamo che la lesione concussiva colpisca il cervello.

Gli esiti primari di questo studio di fattibilità sono determinare la volontà dei pazienti di essere randomizzati, il tasso di arruolamento previsto in base alla popolazione clinica e l'aderenza al protocollo dei partecipanti allo studio arruolati. Prevediamo che i risultati di questo studio forniranno dati per informare un più ampio studio randomizzato di DHA per il trattamento della commozione cerebrale sportiva pediatrica. Gli esiti secondari sono il tempo necessario per tornare a giocare (in giorni) e il miglioramento dell'equilibrio, come valutato dal Balance Error Scoring System (BESS), che è un componente dello Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). Il tempo necessario per tornare a giocare è stato scelto come misura clinicamente significativa per i professionisti medici nel campo della medicina dello sport. Gli investigatori determineranno l'autorizzazione per il ritorno al gioco competitivo completo (Fase 6 del protocollo di ritorno graduale al gioco) secondo le linee guida della dichiarazione di consenso e seguendo la legge del Texas, House Bill 2038. I criteri per il ritorno al gioco includono il completo recupero clinico dalla commozione cerebrale, compreso il ritorno ai sintomi di base, l'esame e la funzione neurocognitiva e il completamento con successo di una progressione graduale del ritorno al gioco. Il BESS è stato scelto perché è una valutazione relativamente semplice che è stata notata dai ricercatori come un buon predittore del recupero neurologico.

Oltre al tempo per tornare a giocare e al BESS, per valutare il recupero verranno utilizzati i programmi di test neurocognitivi computerizzati SCAT-3 e Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT). Lo SCAT-3 è un metodo standardizzato per la valutazione di atleti infortunati per commozione cerebrale e può essere utilizzato in atleti di età pari o superiore a 10 anni. Il programma ImPACT è un esame computerizzato che aiuta a quantificare il grado di sintomo, lesione o disfunzione che si verifica dopo una commozione cerebrale correlata allo sport. Sebbene questo test sia utilizzato da molti programmi sportivi di professionisti, college e scuole superiori in tutto il paese, non è chiaro se il suo utilizzo contribuisca a un ritorno all'attività più sicuro o più rapido.

Infine, le informazioni sugli effetti collaterali saranno raccolte ad ogni visita al fine di monitorare il tasso e la gravità degli effetti collaterali in questa popolazione di pazienti.

Abbiamo in programma di arruolare 40 soggetti per questo studio, che consiste in 20 soggetti da trattare con DHA e 20 soggetti da trattare con placebo. Al fine di ottenere l'arruolamento di 40 soggetti totali, prevediamo lo screening di 80 soggetti per consentirne 40. Poiché si tratta di uno studio pilota, le informazioni sui prelievi anticipati sono importanti per noi e nessun altro soggetto sarà autorizzato a causa di ciò. Prevediamo che saranno necessari circa 12 mesi per completare l'arruolamento, con ulteriori 3 mesi per il follow-up del paziente una volta che l'ultimo paziente è stato arruolato. Prevediamo che ci vorranno circa 6-9 mesi per completare la pulizia dei dati, l'analisi e l'invio del manoscritto per una durata totale dello studio di 2 anni.

I soggetti che non rispettano il protocollo non rispettando gli appuntamenti o non assumendo le pillole dello studio come indicato possono essere interrotti dallo studio. I soggetti che non tollerano la dose minima di 2000 mg di DHA al giorno o che manifestano effetti collaterali intollerabili verranno interrotti. I soggetti che scelgono di revocare il consenso verranno interrotti anticipatamente.