DHA do leczenia wstrząsu mózgu u dzieci związanego z urazami sportowymi

Jest to podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba wykonalności DHA w leczeniu wstrząsu mózgu u dzieci związanego z urazami sportowymi. Definicja używana dla wstrząsu mózgu pochodzi z Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) i spełni następujące kryteria:

1. Bezpośrednie uderzenie w głowę, twarz, szyję lub uderzenie w inne miejsce ciała z „impulsową” siłą przenoszoną na głowę.

2. Gwałtowny początek krótkotrwałego upośledzenia funkcji neurologicznych w jednej lub więcej z następujących dziedzin klinicznych, który ustępuje samoistnie:

   1. objawy: somatyczne (np. ból głowy), poznawcze (np. uczucie we mgle) i/lub emocjonalne (np. labilność).
   2. objawy fizyczne (np. utrata przytomności, amnezja).
   3. zmiany w zachowaniu (np. drażliwość).
   4. upośledzenie funkcji poznawczych (np. spowolniony czas reakcji).
   5. zaburzenia snu (np. senność).
3. Brak nieprawidłowości w standardowych badaniach neuroobrazowania strukturalnego, jeśli takie badania neuroobrazowe zostały zakończone z powodu wskazanego klinicznie. Uwaga: neuroobrazowanie nie jest częścią tego protokołu badania. Uczestnicy badania nie będą poddawani neuroobrazowaniu w ramach tego badania.

Osoby badane zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1. DHA to kwas tłuszczowy omega-3 występujący naturalnie w oleju rybim i algach. Na rynku dostępnych jest wiele suplementów diety zawierających DHA. Martek Biosciences dostarcza związek DHA na bazie alg, który minimalizuje skutki uboczne „rybiego posmaku” zarówno w smaku, jak i „bekaniu ryb”. DHA produkowany przez Martek Biosciences jest również używany przez wiele firm zajmujących się preparatami dla niemowląt w USA. DHA i identyczne placebo dostarczy Martek Biosciences.

Kapsułki DHASCO są dostarczane jako kapsułki 950 mg ze skuteczną dawką 500 mg DHA na kapsułkę. Kapsułki placebo są dostarczane jako kapsułki 950 mg zawierające 475 mg oleju kukurydzianego i 475 mg oleju sojowego. Zarówno DHA, jak i placebo są aromatyzowane słodką pomarańczą i środkami maskującymi.

Dostarczane są w zamkniętych białych plastikowych butelkach zawierających 100-200 kapsułek w butelce, w zależności od dawki. Każda butelka ma wybity numer partii. Kapsułki będą przechowywane w suchym, zamkniętym przedziale w temperaturze pokojowej (od 60 do 75 F). Dział Zapewnienia Jakości firmy Martek przeprowadza regularnie planowane analizy chemiczne i długoterminową stabilność każdej partii kapsułek. Jeśli wysyłki będą miały miejsce w cieplejszych miesiącach, zostaną uzgodnione wysyłki kapsułek z okładami z lodu lub innymi tymczasowymi urządzeniami chłodniczymi. Kapsułki będą wydawane pacjentom w osobnych butelkach w ilościach wystarczających do ich następnej wizyty. Wszelkie niewykorzystane kapsułki zostaną zwrócone do PI lub personelu badawczego i wysłane do apteki w celu zniszczenia zgodnie z przepisami dotyczącymi dzieci.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 g DHA lub dopasowane placebo przez 12 tygodni. W celu uzyskania takiej dawki DHA badani będą otrzymywać 2 kapsułki 950 mg dwa razy dziennie. Pacjenci, którzy nie tolerują podzielonej dawki 2000 mg na dobę, zostaną wycofani z badania.

Chociaż znaczna część naszej wiedzy na temat patofizjologii wstrząsu mózgu pochodzi z modeli zwierzęcych, uważa się, że mechaniczny uraz mózgu powoduje nagłe zakłócenie równowagi jonowej, prowadząc do wzrostu poziomu wapnia i wzrostu metabolizmu glukozy, gdy komórki próbują wyrównać równowagę potasowo-wapniową. Po tym następuje okres zmniejszonego metabolizmu glukozy, który u ludzi może trwać do 4 tygodni, co skutkuje utrzymującym się wysokim poziomem wapnia, który zakłóca mitochondrialny metabolizm oksydacyjny. Ten spadek mitochondrialnego metabolizmu oksydacyjnego wydaje się być dwufazowy, z poprawą obserwowaną po 2 dniach, po której następuje spadek, który osiąga najniższy poziom w dniu 5 i wraca do normy około dnia 10. Inne ważne aspekty urazu wstrząśnieniowego obejmują wytwarzanie wolnych rodników, inicjację odpowiedzi zapalnych i zmienione przekaźnictwo nerwowe.

DHA pełni kilka ważnych funkcji w mózgu ze stosunkowo niewielkimi skutkami ubocznymi, co czyni go dobrym rozwiązaniem w leczeniu wstrząsu mózgu. DHA jest pomocny w modulowaniu kanałów jonowych; wyższe poziomy DHA są związane z wyższymi poziomami aktywności pompy sodowej, więc możliwe jest, że dostarczanie DHA po urazie może pomóc komórkom w szybszym lub skuteczniejszym zmniejszeniu równowagi wapniowej. DHA wykazuje również widoczne działanie przeciwzapalne. DHA zakłóca zapalną kaskadę kwasu arachidonowego, zmniejszając powinowactwo płytkowego receptora tromboksanu A2/prostaglandyny H2 (TxA2/PGH2) do jego ligandu. Dodatkowo, wyższy poziom DHA w korze mózgowej powoduje znacznie wyższy poziom enzymów przeciwutleniających, katalazy, glutationu i peroksydazy glutationowej, co skutkuje obniżeniem poziomu nadtlenków lipidów w mózgu. DHA ogranicza powstawanie wolnych rodników peroksyazotynowych i zmniejsza powstawanie cytokin prozapalnych poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego NF-κB i indukowalnej syntetazy tlenku azotu. Wreszcie, DHA jest silnie skoncentrowany w synapsach, co wskazuje na rolę w transdukcji sygnału synaptycznego. Wydaje się, że DHA odnosi się do wielu różnych aspektów tego, jak naszym zdaniem uraz wstrząsu mózgu wpływa na mózg.

Głównymi wynikami tej próby wykonalności jest określenie chęci pacjentów do randomizacji, oczekiwanego wskaźnika rejestracji w oparciu o populację kliniczną oraz przestrzeganie protokołu przez włączonych uczestników badania. Przewidujemy, że wyniki tego badania dostarczą danych do większej randomizowanej próby DHA w leczeniu sportowego wstrząsu mózgu u dzieci. Drugorzędnymi wynikami są czas potrzebny do powrotu do gry (w dniach) i poprawa równowagi, oceniane przez Balance Error Scoring System (BESS), który jest składnikiem Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). Czas do powrotu do gry został wybrany jako klinicznie istotny pomiar dla personelu medycznego w dziedzinie medycyny sportowej. Badacze ustalą zgodę na powrót do pełnej rywalizacji (Etap 6 protokołu stopniowego powrotu do gry) zgodnie z wytycznymi Oświadczenia Konsensusu i zgodnie z prawem w Teksasie, House Bill 2038. Kryteria powrotu do gry obejmują całkowity powrót do zdrowia po wstrząśnieniu mózgu, w tym powrót do objawów wyjściowych, badania i funkcji neurokognitywnych oraz pomyślne ukończenie stopniowego powrotu do gry. Wybrano BESS, ponieważ jest to stosunkowo prosta ocena, która została uznana przez badaczy za dobry predyktor powrotu do zdrowia neurologicznego.

Oprócz czasu na powrót do gry i BESS, SCAT-3 i Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) zostaną wykorzystane do oceny powrotu do zdrowia. SCAT-3 to znormalizowana metoda oceny kontuzjowanych sportowców pod kątem wstrząsu mózgu i może być stosowana u sportowców w wieku od 10 lat. Program ImPACT to skomputeryzowane badanie, które pomaga określić ilościowo stopień objawów, urazów lub dysfunkcji występujących po wstrząśnieniu mózgu związanym ze sportem. Chociaż ten test jest używany przez wielu profesjonalistów, programy sportowe w college'ach i szkołach średnich w całym kraju, nie jest jasne, czy jego stosowanie przyczynia się do bezpieczniejszego lub szybszego powrotu do aktywności.

Ponadto podczas każdej wizyty będą zbierane informacje na temat skutków ubocznych w celu śledzenia częstości i nasilenia działań niepożądanych w tej populacji pacjentów.

Planujemy zapisać 40 osób do tego badania, które składa się z 20 osób leczonych DHA i 20 osób otrzymujących placebo. Aby osiągnąć rejestrację łącznie 40 osób, przewidujemy badanie przesiewowe 80 osób w celu wyrażenia zgody na 40. Ponieważ jest to badanie pilotażowe, informacje na temat wcześniejszego wycofania są dla nas ważne i z tego powodu nie zostanie udzielona zgoda na dodatkowych pacjentów. Przewidujemy, że ukończenie rejestracji zajmie około 12 miesięcy, z dodatkowymi 3 miesiącami na obserwację pacjentów po wpisaniu ostatniego pacjenta. Przewidujemy, że całkowite oczyszczenie danych, analiza i przesłanie manuskryptu zajmie około 6-9 miesięcy przez całkowity czas trwania badania wynoszący 2 lata.

Osoby, które nie przestrzegają protokołu, nie dotrzymując terminów wizyt lub nie przyjmując pigułek zgodnie z zaleceniami, mogą zostać wycofane z badania. Pacjenci, którzy nie tolerują minimalnej dawki 2000 mg DHA dziennie lub u których wystąpią nieakceptowalne skutki uboczne zostaną przerwani. Osoby, które zdecydują się wycofać zgodę, zostaną przerwane wcześniej.