DHA för behandling av pediatrisk hjärnskakning relaterad till idrottsskada

Detta är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad genomförbarhetsprövning av DHA för behandling av pediatrisk hjärnskakning relaterad till idrottsskada. Definitionen som används för hjärnskakning är från Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) och kommer att uppfylla följande kriterier:

1. Direkt slag mot huvudet, ansiktet, halsen eller ett slag någon annanstans på kroppen med en "impulsiv" kraft som överförs till huvudet.

2. Snabbt insättande av kortvarig försämring av neurologisk funktion i en eller flera av följande kliniska domäner som försvinner spontant:

   1. symtom: somatiska (t.ex. huvudvärk), kognitiva (t.ex. att känna sig som i en dimma) och/eller känslomässiga symtom (t.ex. labilitet).
   2. fysiska tecken (t.ex. medvetslöshet, minnesförlust).
   3. beteendeförändringar (t.ex. irritabilitet).
   4. kognitiv försämring (t.ex. långsammare reaktionstider).
   5. sömnstörningar (t.ex. dåsighet).
3. Inga abnormiteter i standardstudier av strukturell neuroimaging, om sådana neuroimagingstudier slutförs av en kliniskt indikerad anledning. Obs: neuroimaging är inte en del av detta studieprotokoll. Studiedeltagare kommer inte att genomgå neuroimaging som en del av denna studie.

Ämnen kommer att randomiseras i ett 1:1-sätt. DHA är en omega-3-fettsyra som förekommer naturligt i fiskolja och alger. Det finns många kosttillskott som innehåller DHA tillgängliga på marknaden. Martek Biosciences tillhandahåller en algbaserad DHA-förening som minimerar biverkningarna av "fiskighet" i både smak och "fiskrapningar". DHA som produceras av Martek Biosciences används också för många modersmjölksersättningsföretag i USA. DHA och identisk placebo kommer att tillhandahållas av Martek Biosciences.

DHASCO-kapslarna levereras som 950 mg kapslar med en effektiv dos på 500 mg DHA per kapsel. Placebokapslarna levereras som 950 mg kapslar bestående av 475 mg majsolja och 475 mg sojaolja. Både DHA och placebo är smaksatta med söta apelsinsmak- och maskeringsmedel.

De levereras i förseglade vita plastflaskor innehållande 100-200 kapslar per flaska, beroende på dos. Varje flaska har partinumret stämplat. Kapslarna kommer att förvaras i ett torrt, låst fack vid rumstemperatur (60 till 75 F). Marteks kvalitetssäkringsavdelning genomför regelbundet schemalagda kemiska och långsiktiga stabilitetsanalyser på varje parti kapslar. Om försändelser kommer att ske under varmare månader, kommer arrangemang att göras för att kapslar ska skickas med isförpackningar eller annan tillfällig kylning. Kapslar kommer att dispenseras till försökspersoner i separata flaskor i tillräckliga mängder för att hålla till nästa möte. Eventuella oanvända kapslar kommer att returneras till PI eller forskningspersonal och skickas till apoteket för destruktion i enlighet med barnens bestämmelser.

Försökspersoner kommer att randomiseras till 2 g DHA eller matchad placebo under 12 veckor. För att uppnå denna dos av DHA kommer försökspersonerna att få 2 950 mg kapslar två gånger om dagen. Försökspersoner som inte kan tolerera den uppdelade dosen på 2000 mg per dag kommer att avbrytas från studien.

Även om mycket av vår kunskap om hjärnskakningens patofysiologi kommer från djurmodeller, tror man att det mekaniska traumat i hjärnan orsakar en plötslig störning av jonbalanserna, vilket leder till en ökning av kalcium och en ökning av glukosmetabolismen när celler försöker kompensera för kalium/kalcium-obalansen. Detta följs av en period av minskad glukosmetabolism som kan vara i upp till 4 veckor hos människor, vilket resulterar i fortsatt höga nivåer av kalcium som stör mitokondriell oxidativ metabolism. Denna minskning av mitokondriell oxidativ metabolism verkar vara bifasisk, med förbättring sedd vid 2, följt av en minskning som bottnar på dag 5 och återhämtar sig runt dag 10. Andra viktiga aspekter av hjärnskakningstrauman inkluderar produktion av fria radikaler, initiering av inflammatoriska svar och förändrad neurotransmission.

DHA har flera viktiga funktioner i hjärnan med relativt få biverkningar, vilket gör det till ett bra alternativ för hjärnskakningsbehandling. DHA är till hjälp för att modulera jonkanaler; högre nivåer av DHA är förknippade med högre nivåer av natriumpumpaktivitet, så det är möjligt att tillhandahållande av DHA efter skada kan hjälpa cellerna att minska kalciumbalansen snabbare eller mer effektivt. DHA har också en uppenbar antiinflammatorisk verkan. DHA interfererar med den inflammatoriska arakidonsyrakaskaden genom att minska affiniteten hos trombocyttromboxan A2/prostaglandin H2 (TxA2/PGH2)-receptorn för dess ligand. Dessutom orsakar högre nivåer av DHA i hjärnbarken betydligt högre nivåer av antioxidantenzymerna katalas, glutation och glutationperoxidas - vilket resulterar i minskade nivåer av lipidperoxider i hjärnan. DHA minskar bildningen av den fria peroxinitrit-radikalen och minskar bildningen av pro-inflammatoriska cytokiner genom att hämma transkriptionsfaktorn NF-KB och inducerbart kväveoxidsyntetas. Slutligen är DHA mycket koncentrerat i synapser, vilket indikerar en roll i synaptisk signaltransduktion. DHA verkar ta upp många olika aspekter av hur vi tror att hjärnskakning påverkar hjärnan.

De primära resultaten av denna genomförbarhetsstudie är att fastställa patienters vilja att randomiseras, den förväntade inskrivningsfrekvensen baserat på klinikpopulationen och protokollefterlevnad hos inskrivna studiedeltagare. Vi förväntar oss att resultaten från denna studie kommer att ge data för att informera om en större randomiserad studie av DHA för behandling av pediatrisk hjärnskakning. Sekundära resultat är tid till clearance för att återgå till spel (i dagar) och förbättring av balansen, enligt bedömningen av Balance Error Scoring System (BESS) som är en komponent i Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). Tid till godkännande för att återgå till spel valdes som ett kliniskt signifikant mått för läkare inom idrottsmedicin. Utredarna kommer att bestämma godkännande för återgång till full konkurrenskraftig spelning (steg 6 av protokollet för graderad återgång till spel) enligt riktlinjerna för konsensusuttalande och enligt lagen i Texas, House Bill 2038. Kriterier för återgång till lek inkluderar fullständig klinisk återhämtning från hjärnskakning inklusive återgång till baslinjesymtom, undersökning och neurokognitiv funktion och framgångsrikt slutförande av en gradvis återgång till lekprogression. BESS valdes eftersom det är en relativt enkel bedömning som har noterats av utredarna vara en bra prediktor för neurologisk återhämtning.

Förutom tid att återvända till leken och BESS, kommer SCAT-3 och Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) datoriserade neurokognitiva testprogram att användas för att utvärdera återhämtning. SCAT-3 är en standardiserad metod för att utvärdera skadade idrottare för hjärnskakning och kan användas på idrottare från 10 år och äldre. ImPACT-programmet är en datoriserad undersökning som hjälper till att kvantifiera graden av symptom, skada eller dysfunktion som uppstår efter en idrottsrelaterad hjärnskakning. Även om detta test används av många proffs, högskolor och gymnasieprogram i hela landet, är det oklart om dess användning bidrar till en säkrare eller snabbare återgång till aktivitet.

Slutligen kommer information om biverkningar att samlas in vid varje besök för att spåra frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar i denna patientpopulation.

Vi planerar att anmäla 40 försökspersoner till denna studie, som består av 20 försökspersoner som ska behandlas med DHA och 20 försökspersoner som ska behandlas med placebo. För att uppnå registrering av totalt 40 försökspersoner, räknar vi med att screena 80 försökspersoner för att ge samtycke till 40. Eftersom detta är en pilotstudie är information om tidiga uttag viktig för oss och inga extra försökspersoner kommer att godkännas på grund av detta. Vi räknar med att det kommer att ta cirka 12 månader att slutföra inskrivningen, med ytterligare 3 månader för patientuppföljning när den sista patienten har skrivits in. Vi räknar med att det kommer att ta cirka 6-9 månader att slutföra datasanering, analys och inlämning av manuskript för en total studietid på 2 år.

Försökspersoner som inte följer protokollet antingen genom att inte hålla tider eller genom att inte ta studiepiller enligt anvisningarna kan avbrytas från studien. Patienter som inte tolererar minimidosen på 2000 mg DHA per dag eller som upplever outhärdliga biverkningar kommer att avbrytas. Försökspersoner som väljer att dra tillbaka samtycke kommer att avbrytas tidigt.