DHA pro léčbu dětského otřesu mozku souvisejícího se sportovním zraněním

Toto je dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie proveditelnosti DHA pro léčbu dětského otřesu mozku souvisejícího se sportovním zraněním. Definice použitá pro otřes mozku je z Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) a bude splňovat následující kritéria:

1. Přímý úder do hlavy, obličeje, krku nebo úder jinam na tělo „impulzivní“ silou přenášenou do hlavy.

2. Rychlý nástup krátkodobého poškození neurologických funkcí v jedné nebo více z následujících klinických domén, které spontánně odezní:

   1. příznaky: somatické (např. bolest hlavy), kognitivní (např. pocit v mlze) a/nebo emocionální příznaky (např. labilita).
   2. fyzické příznaky (např. ztráta vědomí, amnézie).
   3. změny chování (např. podrážděnost).
   4. kognitivní poruchy (např. zpomalená reakční doba).
   5. poruchy spánku (např. ospalost).
3. Žádná abnormalita ve standardních strukturálních neurozobrazovacích studiích, pokud jsou takové neurozobrazovací studie dokončeny z klinicky indikovaného důvodu. Poznámka: neurozobrazení není součástí tohoto protokolu studie. Účastníci studie nebudou v rámci této studie podstupovat neurozobrazování.

Subjekty budou randomizovány způsobem 1:1. DHA je omega-3 mastná kyselina, která se přirozeně vyskytuje v rybím tuku a řasách. Na trhu je k dispozici mnoho doplňků stravy obsahujících DHA. Martek Biosciences poskytuje sloučeninu DHA na bázi řas, která minimalizuje vedlejší účinky „rybosti“ jak v chuti, tak v „rybí říhání“. DHA vyráběná společností Martek Biosciences se také používá pro mnoho společností vyrábějících kojeneckou výživu v USA. DHA a identické placebo poskytne Martek Biosciences.

Kapsle DHASCO jsou dodávány jako 950 mg kapsle s účinnou dávkou 500 mg DHA na kapsli. Placebo kapsle jsou dodávány jako 950 mg kapsle sestávající z 475 mg kukuřičného oleje a 475 mg sójového oleje. Jak DHA, tak placebo jsou ochuceny příchutí sladkého pomeranče a maskovacími činidly.

Dodávají se v uzavřených bílých plastových lahvičkách obsahujících 100-200 tobolek na lahvičku, v závislosti na dávce. Na každé lahvičce je vyraženo číslo šarže. Kapsle budou skladovány v suchém uzamčeném prostoru při pokojové teplotě (60 až 75 F). Martek's Quality Assurance oddělení dokončuje pravidelně plánované chemické a dlouhodobé analýzy stability u každé šarže tobolek. Pokud se zásilky uskuteční během teplejších měsíců, budou přijata opatření, aby kapsle byly odeslány s ledovými balíčky nebo jiným dočasným chlazením. Kapsle budou subjektům vydávány v samostatných lahvičkách v množství dostatečném k tomu, aby vydržely do jejich příští schůzky. Jakékoli nepoužité tobolky budou vráceny PI nebo výzkumnému personálu a zaslány do lékárny ke zničení v souladu s předpisy pro děti.

Subjekty budou randomizovány na 2 g DHA nebo odpovídající placebo po dobu 12 týdnů. K dosažení této dávky DHA budou subjekty dostávat 2 950 mg tobolky dvakrát denně. Jedinci, kteří netolerují rozdělenou dávku 2000 mg denně, budou ze studie vyřazeni.

Ačkoli mnoho z našich znalostí o patofyziologii otřesu mozku pochází ze zvířecích modelů, předpokládá se, že mechanické poranění mozku způsobuje náhlé narušení iontové rovnováhy, což vede ke zvýšení vápníku a zvýšení metabolismu glukózy, když se buňky snaží kompenzovat nerovnováhu draslík/vápník. Poté následuje období sníženého metabolismu glukózy, které může u lidí trvat až 4 týdny, což má za následek pokračující vysoké hladiny vápníku, které narušují mitochondriální oxidativní metabolismus. Tento pokles mitochondriálního oxidativního metabolismu se zdá být dvoufázový, se zlepšením pozorovaným ve 2. dni, následovaným poklesem, který dosáhne dna 5. dne a obnovuje se kolem 10. dne. Mezi další důležité aspekty otřesového traumatu patří produkce volných radikálů, iniciace zánětlivých reakcí a změněná neurotransmise.

DHA má několik důležitých funkcí v mozku s relativně malým počtem vedlejších účinků, takže je dobrou volbou pro léčbu otřesů mozku. DHA je užitečná při modulaci iontových kanálů; vyšší hladiny DHA jsou spojeny s vyššími úrovněmi aktivity sodíkové pumpy, takže je možné, že poskytování DHA po poranění může buňkám pomoci snížit rovnováhu vápníku rychleji nebo efektivněji. DHA má také zjevný protizánětlivý účinek. DHA interferuje se zánětlivou kaskádou kyseliny arachidonové snížením afinity tromboxanového A2/prostaglandinu H2 (TxA2/PGH2) receptoru krevních destiček k jeho ligandu. Navíc vyšší hladiny DHA v mozkové kůře způsobují významně vyšší hladiny antioxidačních enzymů katalázy, glutathionu a glutathionperoxidázy, což má za následek snížení cerebrálních hladin lipidových peroxidů. DHA snižuje tvorbu volného radikálu peroxydusitanu a snižuje tvorbu prozánětlivých cytokinů inhibicí transkripčního faktoru NF-κB a indukovatelné syntetázy oxidu dusnatého. A konečně, DHA je vysoce koncentrovaná v synapsích, což ukazuje na roli v transdukci synaptického signálu. Zdá se, že DHA řeší mnoho různých aspektů toho, jak věříme, že otřesové poranění ovlivňuje mozek.

Primárními výsledky této studie proveditelnosti je určit ochotu pacientů být randomizováni, očekávanou míru zařazování na základě klinické populace a dodržování protokolu zařazených účastníků studie. Očekáváme, že výsledky této studie poskytnou data pro větší randomizovanou studii DHA pro léčbu dětského sportovního otřesu mozku. Sekundárními výsledky jsou čas do odbavení pro návrat do hry (ve dnech) a zlepšení rovnováhy, jak je hodnoceno systémem hodnocení chyb v rovnováze (BESS), který je součástí nástroje Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). Čas do uvolnění do návratu do hry byl zvolen jako klinicky významné měření pro lékařské profesionály v oblasti sportovní medicíny. Vyšetřovatelé určí povolení pro návrat k plnému soutěžnímu hraní (fáze 6 postupného protokolu návratu ke hře) v souladu s pokyny pro prohlášení konsensu a v souladu se zákonem v Texasu, House Bill 2038. Kritéria pro návrat do hry zahrnují úplné klinické zotavení z otřesu mozku, včetně návratu k základním symptomům, vyšetření a neurokognitivní funkce a úspěšné dokončení postupného návratu do hry. BESS byl vybrán, protože jde o relativně jednoduché hodnocení, které bylo výzkumníky označeno za dobrý prediktor neurologického zotavení.

Kromě času na návrat do hry a BESS budou k vyhodnocení zotavení použity počítačové programy neurokognitivního testování SCAT-3 a okamžitého hodnocení po otřesu mozku a kognitivního testování (IMPACT). SCAT-3 je standardizovaná metoda hodnocení zraněných sportovců na otřes mozku a může být použita u sportovců ve věku od 10 let a starších. Program IMPACT je počítačové vyšetření, které pomáhá kvantifikovat stupeň symptomu, zranění nebo dysfunkce, ke které dochází po otřesu mozku souvisejícím se sportem. Ačkoli tento test využívá mnoho profesionálů, vysokoškolských a středoškolských sportovních programů po celé zemi, není jasné, zda jeho použití přispívá k bezpečnějšímu nebo rychlejšímu návratu k aktivitě.

Nakonec budou při každé návštěvě shromažďovány informace o vedlejších účincích, aby bylo možné sledovat četnost a závažnost vedlejších účinků u této populace pacientů.

Plánujeme zapsat 40 subjektů do této studie, která se skládá z 20 subjektů léčených DHA a 20 subjektů léčených placebem. Abychom dosáhli zapsání celkem 40 subjektů, předpokládáme screening 80 subjektů, abychom souhlasili se 40. Protože se jedná o pilotní studii, informace o předčasných výběrech jsou pro nás důležité a žádné další subjekty nebudou kvůli tomu schvalovány. Očekáváme, že dokončení registrace bude trvat přibližně 12 měsíců a další 3 měsíce na sledování pacienta, jakmile bude zařazen poslední pacient. Očekáváme, že dokončení vyčištění dat, analýzy a odeslání rukopisu bude trvat přibližně 6–9 měsíců na celkovou dobu trvání studie 2 roky.

Subjekty, které nevyhovují protokolu buď tím, že nedodržují schůzky nebo neužívají pilulky studie podle pokynů, mohou být ze studie vyřazeny. Subjekty, které netolerují minimální dávku 2000 mg DHA denně nebo kteří pociťují netolerovatelné vedlejší účinky, budou přerušeny. Subjekty, které se rozhodnou odvolat souhlas, budou předčasně ukončeny.