DHA zur Behandlung von pädiatrischer Gehirnerschütterung im Zusammenhang mit Sportverletzungen

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Machbarkeitsstudie mit DHA zur Behandlung von pädiatrischer Gehirnerschütterung im Zusammenhang mit Sportverletzungen. Die für Gehirnerschütterung verwendete Definition stammt aus dem Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) und wird die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Direkter Schlag auf den Kopf, das Gesicht, den Hals oder ein Schlag auf eine andere Stelle des Körpers mit einer „impulsiven“ Kraft, die auf den Kopf übertragen wird.

2. Schnell einsetzende kurzlebige Beeinträchtigung der neurologischen Funktion in einem oder mehreren der folgenden klinischen Bereiche, die sich spontan zurückbildet:

   1. Symptome: somatische (z. B. Kopfschmerzen), kognitive (z. B. Nebelgefühl) und/oder emotionale Symptome (z. B. Labilität).
   2. körperliche Anzeichen (z. B. Bewusstlosigkeit, Amnesie).
   3. Verhaltensänderungen (z. B. Reizbarkeit).
   4. kognitive Beeinträchtigung (z. B. verlangsamte Reaktionszeiten).
   5. Schlafstörungen (z. B. Schläfrigkeit).
3. Keine Anomalie bei standardmäßigen strukturellen Neuroimaging-Studien, wenn solche Neuroimaging-Studien aus einem klinisch angezeigten Grund abgeschlossen werden. Hinweis: Neuroimaging ist nicht Teil dieses Studienprotokolls. Die Studienteilnehmer werden im Rahmen dieser Studie keiner Neurobildgebung unterzogen.

Die Probanden werden 1:1 randomisiert. DHA ist eine Omega-3-Fettsäure, die natürlicherweise in Fischöl und Algen vorkommt. Auf dem Markt sind viele Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, die DHA enthalten. Martek Biosciences bietet eine auf Algen basierende DHA-Verbindung, die die Nebenwirkungen von „Fischigkeit“ sowohl im Geschmack als auch „Fischrülpsen“ minimiert. Das von Martek Biosciences hergestellte DHA wird auch für viele Säuglingsnahrungsunternehmen in den USA verwendet. DHA und identisches Placebo werden von Martek Biosciences bereitgestellt.

Die DHASCO-Kapseln werden als 950-mg-Kapseln mit einer effektiven Dosis von 500 mg DHA pro Kapsel geliefert. Die Placebo-Kapseln werden als 950-mg-Kapseln geliefert, die aus 475 mg Maisöl und 475 mg Sojaöl bestehen. Sowohl DHA als auch Placebo sind mit Süßorangenaroma und Maskierungsmitteln aromatisiert.

Sie werden in versiegelten weißen Plastikflaschen geliefert, die je nach Dosis 100-200 Kapseln pro Flasche enthalten. Auf jeder Flasche ist die Chargennummer eingestanzt. Die Kapseln werden in einem trockenen, verschlossenen Fach bei Raumtemperatur (60 bis 75 F) gelagert. Die Qualitätssicherungsabteilung von Martek führt regelmäßig geplante chemische und langfristige Stabilitätsanalysen für jede Kapselcharge durch. Wenn der Versand während der wärmeren Monate erfolgt, werden Vorkehrungen getroffen, dass die Kapseln mit Eisbeuteln oder einer anderen vorübergehenden Kühlung versendet werden. Die Kapseln werden den Probanden in separaten Flaschen in Mengen abgegeben, die ausreichen, um bis zu ihrem nächsten Termin zu reichen. Alle unbenutzten Kapseln werden an den PI oder das Forschungspersonal zurückgegeben und zur Vernichtung in Übereinstimmung mit den Vorschriften für Kinder an die Apotheke geschickt.

Die Probanden werden für 12 Wochen auf 2 g DHA oder ein passendes Placebo randomisiert. Um diese DHA-Dosis zu erreichen, erhalten die Probanden zweimal täglich 2 Kapseln mit 950 mg. Patienten, die die geteilte Dosis von 2000 mg pro Tag nicht vertragen, werden von der Studie ausgeschlossen.

Obwohl ein Großteil unseres Wissens über die Pathophysiologie der Gehirnerschütterung aus Tiermodellen stammt, wird angenommen, dass das mechanische Trauma des Gehirns eine plötzliche Störung des Ionengleichgewichts verursacht, was zu einem Anstieg des Kalziums und einem Anstieg des Glukosestoffwechsels führt, wenn die Zellen dies versuchen Ausgleich des Kalium/Kalzium-Ungleichgewichts. Darauf folgt eine Periode mit verringertem Glukosestoffwechsel, die beim Menschen bis zu 4 Wochen andauern kann, was zu anhaltend hohen Calciumspiegeln führt, die den oxidativen Stoffwechsel der Mitochondrien stören. Diese Abnahme des mitochondrialen oxidativen Stoffwechsels scheint zweiphasig zu sein, wobei eine Verbesserung bei 2 beobachtet wird, gefolgt von einer Abnahme, die am Tag 5 ihren Tiefpunkt erreicht und sich um Tag 10 erholt. Andere wichtige Aspekte des Gehirnerschütterungstraumas umfassen die Produktion freier Radikale, die Initiierung von Entzündungsreaktionen und eine veränderte Neurotransmission.

DHA hat mehrere wichtige Funktionen im Gehirn mit relativ wenigen Nebenwirkungen, was es zu einer guten Option für die Behandlung von Gehirnerschütterungen macht. DHA ist hilfreich bei der Modulation von Ionenkanälen; höhere DHA-Spiegel sind mit einer höheren Aktivität der Natriumpumpe verbunden, daher ist es möglich, dass die Bereitstellung von DHA nach einer Verletzung den Zellen helfen kann, das Kalziumgleichgewicht schneller oder effizienter zu reduzieren. DHA hat auch eine offensichtliche entzündungshemmende Wirkung. DHA interferiert mit der entzündlichen Arachidonsäurekaskade, indem es die Affinität des Thrombozyten-Thromboxan-A2/Prostaglandin-H2-(TxA2/PGH2)-Rezeptors für seinen Liganden verringert. Darüber hinaus verursachen höhere DHA-Spiegel in der Großhirnrinde signifikant höhere Spiegel der antioxidativen Enzyme Katalase, Glutathion und Glutathionperoxidase – was zu verringerten zerebralen Spiegeln von Lipidperoxiden führt. DHA reduziert die Bildung des freien Radikals Peroxynitrit und die Bildung entzündungsfördernder Zytokine durch Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB und der induzierbaren Stickoxid-Synthetase. Schließlich ist DHA in Synapsen hochkonzentriert, was auf eine Rolle bei der synaptischen Signalübertragung hinweist. DHA scheint viele verschiedene Aspekte davon anzusprechen, wie wir glauben, dass eine Gehirnerschütterung das Gehirn beeinflusst.

Die primären Ergebnisse dieser Machbarkeitsstudie sind die Bestimmung der Bereitschaft der Patienten, randomisiert zu werden, die erwartete Einschreibungsrate basierend auf der Klinikpopulation und die Einhaltung des Protokolls durch die eingeschriebenen Studienteilnehmer. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie Daten liefern werden, um eine größere randomisierte Studie mit DHA zur Behandlung von pädiatrischer Sport-Gehirnerschütterung zu informieren. Sekundäre Ergebnisse sind die Zeit bis zur Freigabe, um wieder spielen zu können (in Tagen) und die Verbesserung des Gleichgewichts, wie durch das Balance Error Scoring System (BESS) bewertet, das eine Komponente des Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3) ist. Die Zeit bis zur Freigabe zur Rückkehr zum Spiel wurde als klinisch signifikantes Maß für medizinisches Fachpersonal im Bereich der Sportmedizin gewählt. Die Ermittler werden die Freigabe für die Rückkehr zum vollen Wettkampfspiel (Stufe 6 des abgestuften Rückkehr-zum-Spiel-Protokolls) gemäß den Richtlinien der Konsenserklärung und gemäß dem Gesetz in Texas, House Bill 2038, bestimmen. Zu den Kriterien für die Rückkehr zum Spiel gehören die vollständige klinische Genesung von der Gehirnerschütterung, einschließlich der Rückkehr zu den Ausgangssymptomen, der Untersuchung und der neurokognitiven Funktion sowie der erfolgreiche Abschluss einer allmählichen Rückkehr zum Spiel. Das BESS wurde gewählt, weil es sich um eine relativ einfache Bewertung handelt, die von den Forschern als guter Prädiktor für die neurologische Erholung festgestellt wurde.

Neben der Zeit bis zur Rückkehr zum Spiel und dem BESS werden die computergestützten neurokognitiven Testprogramme SCAT-3 und Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) zur Bewertung der Genesung eingesetzt. Der SCAT-3 ist eine standardisierte Methode zur Beurteilung verletzter Athleten auf Gehirnerschütterung und kann bei Athleten ab 10 Jahren angewendet werden. Das ImPACT-Programm ist eine computergestützte Untersuchung, die hilft, den Grad der Symptome, Verletzungen oder Funktionsstörungen zu quantifizieren, die nach einer sportbedingten Gehirnerschütterung auftreten. Obwohl dieser Test von vielen Fachleuten, College- und Highschool-Sportprogrammen im ganzen Land verwendet wird, ist unklar, ob seine Verwendung zu einer sichereren oder schnelleren Rückkehr zur Aktivität beiträgt.

Schließlich werden bei jedem Besuch Informationen zu Nebenwirkungen gesammelt, um die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen in dieser Patientenpopulation zu verfolgen.

Wir planen, 40 Probanden für diese Studie einzuschreiben, die sich aus 20 Probanden zur Behandlung mit DHA und 20 Probanden zur Behandlung mit Placebo zusammensetzt. Um die Aufnahme von insgesamt 40 Probanden zu erreichen, rechnen wir mit einem Screening von 80 Probanden, um 40 zuzustimmen. Da es sich um eine Pilotstudie handelt, sind uns Informationen zum vorzeitigen Ausscheiden wichtig und es werden daher keine zusätzlichen Probanden zugelassen. Wir gehen davon aus, dass es etwa 12 Monate dauern wird, bis die Aufnahme abgeschlossen ist, mit zusätzlichen 3 Monaten für die Patientennachsorge, sobald der letzte Patient aufgenommen wurde. Wir gehen davon aus, dass es etwa 6-9 Monate dauern wird, um die Datenbereinigung, Analyse und Manuskripteinreichung für eine Gesamtstudiendauer von 2 Jahren abzuschließen.

Probanden, die das Protokoll nicht einhalten, indem sie entweder Termine nicht einhalten oder Studienpillen nicht wie vorgeschrieben einnehmen, können von der Studie ausgeschlossen werden. Patienten, die die Mindestdosis von 2000 mg DHA pro Tag nicht vertragen oder bei denen unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, werden abgesetzt. Probanden, die sich für den Widerruf der Einwilligung entscheiden, werden vorzeitig abgebrochen.