DHA para o tratamento de concussão pediátrica relacionada a lesões esportivas

Este é um estudo de viabilidade duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de DHA para o tratamento de concussão pediátrica relacionada a lesões esportivas. A definição usada para concussão é da Declaração de Consenso sobre Concussão no Esporte: a 3ª Conferência Internacional sobre Concussão no Esporte (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) e atenderá aos seguintes critérios:

1. Golpe direto na cabeça, rosto, pescoço ou em qualquer outra parte do corpo com uma força "impulsiva" transmitida à cabeça.

2. Início rápido de comprometimento de curta duração da função neurológica em um ou mais dos seguintes domínios clínicos que se resolve espontaneamente:

   1. sintomas: sintomas somáticos (por exemplo, dor de cabeça), cognitivos (por exemplo, sensação de nevoeiro) e/ou emocionais (por exemplo, labilidade).
   2. sinais físicos (por exemplo, perda de consciência, amnésia).
   3. alterações comportamentais (por exemplo, irritabilidade).
   4. comprometimento cognitivo (por exemplo, tempos de reação lentos).
   5. distúrbios do sono (por exemplo, sonolência).
3. Nenhuma anormalidade nos estudos de neuroimagem estrutural padrão, se tais estudos de neuroimagem forem concluídos por um motivo clinicamente indicado. Nota: a neuroimagem não faz parte deste protocolo de estudo. Os participantes do estudo não serão submetidos a neuroimagem como parte deste estudo.

Os indivíduos serão randomizados de forma 1:1. O DHA é um ácido graxo ômega-3 que ocorre naturalmente no óleo de peixe e nas algas. Existem muitos suplementos dietéticos contendo DHA disponíveis no mercado. A Martek Biosciences fornece um composto DHA à base de algas que minimiza os efeitos colaterais de "peixe" tanto no sabor quanto nos "arrotos de peixe". O DHA produzido pela Martek Biosciences também é usado por muitas empresas de fórmulas infantis nos EUA. DHA e placebo idêntico serão fornecidos pela Martek Biosciences.

As cápsulas DHASCO são fornecidas em cápsulas de 950 mg com uma dose efetiva de 500 mg de DHA por cápsula. As cápsulas de placebo são fornecidas como cápsulas de 950 mg consistindo em 475 mg de óleo de milho e 475 mg de óleo de soja. Tanto o DHA quanto o placebo são aromatizados com aroma de laranja doce e agentes de mascaramento.

São fornecidos em frascos de plástico branco selados contendo 100-200 cápsulas por frasco, dependendo da dose. Cada garrafa tem o número do lote estampado. As cápsulas serão armazenadas em um compartimento seco e fechado à temperatura ambiente (60 a 75 F). O departamento de Garantia de Qualidade da Martek realiza regularmente análises químicas e de estabilidade de longo prazo em cada lote de cápsulas. Se as remessas ocorrerem durante os meses mais quentes, serão tomadas providências para que as cápsulas sejam enviadas com bolsas de gelo ou outra refrigeração temporária. As cápsulas serão distribuídas aos indivíduos em frascos separados em quantidades suficientes para durar até a próxima consulta. Quaisquer cápsulas não utilizadas serão devolvidas ao PI ou equipe de pesquisa e enviadas à farmácia para destruição de acordo com os regulamentos para crianças.

Os indivíduos serão randomizados para 2 g de DHA ou placebo correspondente por 12 semanas. Para atingir esta dose de DHA, os indivíduos receberão 2 cápsulas de 950 mg duas vezes ao dia. Os indivíduos que não tolerarem a dose dividida de 2.000 mg por dia serão descontinuados do estudo.

Embora muito do nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da concussão venha de modelos animais, acredita-se que o trauma mecânico no cérebro cause uma súbita interrupção nos equilíbrios iônicos, levando a um aumento do cálcio e do metabolismo da glicose, à medida que as células tentam compensar o desequilíbrio potássio/cálcio. Isto é seguido por um período de diminuição do metabolismo da glicose que pode durar até 4 semanas em humanos, resultando em altos níveis contínuos de cálcio que interferem no metabolismo oxidativo mitocondrial. Essa diminuição no metabolismo oxidativo mitocondrial parece ser bifásica, com melhora observada em 2, seguida por uma diminuição que atinge o nível mínimo no dia 5 e se recupera por volta do dia 10. Outros aspectos importantes do trauma concussivo incluem produção de radicais livres, iniciação de respostas inflamatórias e neurotransmissão alterada.

O DHA tem várias funções importantes no cérebro com relativamente poucos efeitos colaterais, tornando-o uma boa opção para o tratamento de concussão. O DHA é útil na modulação dos canais iônicos; níveis mais altos de DHA estão associados a níveis mais altos de atividade da bomba de sódio, portanto, é possível que o fornecimento de DHA pós-lesão ajude as células a reduzir o equilíbrio de cálcio de forma mais rápida ou eficiente. DHA também tem uma aparente ação anti-inflamatória. O DHA interfere com a cascata inflamatória do ácido araquidônico reduzindo a afinidade do receptor de tromboxano plaquetário A2/prostaglandina H2 (TxA2/PGH2) para seu ligante. Além disso, níveis mais altos de DHA no córtex cerebral causam níveis significativamente mais altos das enzimas antioxidantes catalase, glutationa e glutationa peroxidase - resultando em níveis cerebrais diminuídos de peróxidos lipídicos. O DHA reduz a formação do radical livre peroxinitrito e reduz a formação de citocinas pró-inflamatórias pela inibição do fator de transcrição NF-κB e da sintetase de óxido nítrico induzível. Finalmente, o DHA é altamente concentrado nas sinapses, indicando um papel na transdução do sinal sináptico. DHA parece abordar muitos aspectos diferentes de como acreditamos que lesões concussivas afetam o cérebro.

Os resultados primários deste estudo de viabilidade são determinar a disposição dos pacientes de serem randomizados, a taxa esperada de inscrição com base na população clínica e a adesão ao protocolo dos participantes inscritos no estudo. Prevemos que os resultados deste estudo fornecerão dados para informar um estudo randomizado maior de DHA para o tratamento de concussão esportiva pediátrica. Os resultados secundários são tempo de liberação para voltar a jogar (em dias) e melhora no equilíbrio, conforme avaliado pelo Balance Error Scoring System (BESS), que é um componente da Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). O tempo de liberação para retornar ao jogo foi escolhido como uma medida clinicamente significativa para profissionais médicos no campo da medicina esportiva. Os investigadores determinarão a liberação para o retorno ao jogo competitivo completo (Estágio 6 do protocolo de retorno gradual ao jogo) de acordo com as diretrizes da Declaração de Consenso e seguindo a lei do Texas, House Bill 2038. Os critérios para o retorno ao jogo incluem recuperação clínica completa da concussão, incluindo retorno aos sintomas basais, exame e função neurocognitiva e conclusão bem-sucedida de um retorno gradual à progressão do jogo. O BESS foi escolhido porque é uma avaliação relativamente simples que foi apontada pelos investigadores como um bom preditor de recuperação neurológica.

Além do tempo para voltar a jogar e o BESS, os programas de testes neurocognitivos computadorizados SCAT-3 e Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) serão usados ​​para avaliar a recuperação. O SCAT-3 é um método padronizado de avaliação de atletas lesionados para concussão e pode ser usado em atletas a partir de 10 anos de idade. O programa ImPACT é um exame computadorizado que ajuda a quantificar o grau de sintoma, lesão ou disfunção que ocorre após uma concussão relacionada ao esporte. Embora esse teste seja utilizado por muitos profissionais, programas esportivos universitários e de ensino médio em todo o país, não está claro se seu uso contribui para um retorno mais seguro ou mais rápido à atividade.

Finalmente, as informações sobre os efeitos colaterais serão coletadas em todas as visitas para rastrear a taxa e a gravidade dos efeitos colaterais nessa população de pacientes.

Planejamos inscrever 40 indivíduos para este estudo, que consiste em 20 indivíduos a serem tratados com DHA e 20 indivíduos a serem tratados com placebo. A fim de alcançar a inscrição de 40 indivíduos no total, prevemos a triagem de 80 indivíduos para consentir 40. Como este é um estudo piloto, informações sobre retiradas antecipadas são importantes para nós e nenhum sujeito extra será consentido devido a isso. Prevemos que levará aproximadamente 12 meses para concluir a inscrição, com 3 meses adicionais para acompanhamento do paciente após a inscrição do último paciente. Prevemos que levará aproximadamente 6-9 meses para concluir a limpeza de dados, análise e envio do manuscrito para a duração total do estudo de 2 anos.

Os indivíduos que não cumprirem o protocolo por não comparecerem às consultas ou por não tomarem as pílulas do estudo conforme indicado podem ser descontinuados do estudo. Os indivíduos que não tolerarem a dose mínima de 2.000 mg de DHA por dia ou que apresentarem efeitos colaterais intoleráveis ​​serão descontinuados. Os indivíduos que optarem por retirar o consentimento serão descontinuados antecipadamente.