DHA para el tratamiento de la conmoción cerebral pediátrica relacionada con lesiones deportivas

Este es un ensayo de viabilidad doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de DHA para el tratamiento de la conmoción cerebral pediátrica relacionada con lesiones deportivas. La definición utilizada para conmoción cerebral proviene de la Declaración de consenso sobre conmoción cerebral en el deporte: la 3.ª Conferencia internacional sobre conmoción cerebral en el deporte (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) y cumplirá con los siguientes criterios:

1. Golpe directo en la cabeza, la cara, el cuello o un golpe en otra parte del cuerpo con una fuerza "impulsiva" transmitida a la cabeza.

2. Inicio rápido de deterioro de la función neurológica de corta duración en uno o más de los siguientes dominios clínicos que se resuelve espontáneamente:

   1. síntomas: somáticos (p. ej., dolor de cabeza), cognitivos (p. ej., sentirse como en la niebla) y/o síntomas emocionales (p. ej., labilidad).
   2. signos físicos (p. ej., pérdida del conocimiento, amnesia).
   3. cambios de comportamiento (p. ej., irritabilidad).
   4. deterioro cognitivo (p. ej., tiempos de reacción más lentos).
   5. alteración del sueño (p. ej., somnolencia).
3. Ninguna anomalía en los estudios de neuroimagen estructural estándar, si dichos estudios de neuroimagen se completan por un motivo clínicamente indicado. Nota: la neuroimagen no forma parte de este protocolo de estudio. Los participantes del estudio no se someterán a neuroimágenes como parte de este estudio.

Los sujetos se aleatorizarán de forma 1:1. El DHA es un ácido graso omega-3 que se encuentra naturalmente en el aceite de pescado y las algas. Hay muchos suplementos dietéticos que contienen DHA disponibles en el mercado. Martek Biosciences proporciona un compuesto de DHA a base de algas que minimiza los efectos secundarios del "pescado" tanto en el sabor como en los "eructos de pescado". El DHA producido por Martek Biosciences también se usa para muchas compañías de fórmulas infantiles en los EE. UU. Martek Biosciences proporcionará DHA y un placebo idéntico.

Las cápsulas de DHASCO se suministran en cápsulas de 950 mg con una dosis efectiva de 500 mg de DHA por cápsula. Las cápsulas de placebo se suministran en cápsulas de 950 mg que constan de 475 mg de aceite de maíz y 475 mg de aceite de soja. Tanto el DHA como el placebo tienen sabor a naranja dulce y agentes enmascarantes.

Se suministran en frascos de plástico blanco sellados que contienen 100-200 cápsulas por frasco, dependiendo de la dosis. Cada botella tiene estampado el número de lote. Las cápsulas se almacenarán en un compartimiento cerrado y seco a temperatura ambiente (60 a 75 F). El departamento de control de calidad de Martek realiza análisis químicos y de estabilidad a largo plazo programados regularmente en cada lote de cápsulas. Si los envíos se realizarán durante los meses más cálidos, se harán arreglos para que las cápsulas se envíen con bolsas de hielo u otra refrigeración temporal. Las cápsulas se dispensarán a los sujetos en botellas separadas en cantidades suficientes para durar hasta su próxima cita. Las cápsulas no utilizadas se devolverán al IP o al personal de investigación y se enviarán a la farmacia para su destrucción de conformidad con las normas para niños.

Los sujetos serán aleatorizados para recibir 2 g de DHA o placebo durante 12 semanas. Para alcanzar esta dosis de DHA, los sujetos recibirán 2 cápsulas de 950 mg dos veces al día. Los sujetos que no puedan tolerar la dosis dividida de 2000 mg por día serán descontinuados del estudio.

Aunque gran parte de nuestro conocimiento sobre la fisiopatología de la conmoción cerebral proviene de modelos animales, se cree que el trauma mecánico en el cerebro provoca una interrupción repentina en los equilibrios iónicos, lo que lleva a un aumento del calcio y del metabolismo de la glucosa a medida que las células intentan recuperarse. compensar el desequilibrio potasio/calcio. A esto le sigue un período de disminución del metabolismo de la glucosa que puede durar hasta 4 semanas en humanos, lo que da como resultado niveles altos continuos de calcio que interfieren con el metabolismo oxidativo mitocondrial. Esta disminución en el metabolismo oxidativo mitocondrial parece ser bifásica, con una mejoría observada en el día 2, seguida de una disminución que toca fondo el día 5 y se recupera alrededor del día 10. Otros aspectos importantes del traumatismo por conmoción incluyen la producción de radicales libres, el inicio de respuestas inflamatorias y la neurotransmisión alterada.

El DHA tiene varias funciones importantes en el cerebro con relativamente pocos efectos secundarios, lo que lo convierte en una buena opción para el tratamiento de la conmoción cerebral. DHA es útil para modular los canales iónicos; los niveles más altos de DHA están asociados con niveles más altos de actividad de la bomba de sodio, por lo que es posible que proporcionar DHA después de la lesión pueda ayudar a las células a reducir el equilibrio de calcio de manera más rápida o eficiente. El DHA también tiene una aparente acción antiinflamatoria. El DHA interfiere con la cascada inflamatoria del ácido araquidónico al reducir la afinidad del receptor plaquetario tromboxano A2/prostaglandina H2 (TxA2/PGH2) por su ligando. Además, los niveles más altos de DHA en la corteza cerebral provocan niveles significativamente más altos de las enzimas antioxidantes catalasa, glutatión y glutatión peroxidasa, lo que da como resultado una disminución de los niveles cerebrales de peróxidos de lípidos. El DHA reduce la formación de radicales libres de peroxinitrito y reduce la formación de citocinas proinflamatorias al inhibir el factor de transcripción NF-κB y la óxido nítrico sintetasa inducible. Finalmente, el DHA está altamente concentrado en las sinapsis, lo que indica un papel en la transducción de señales sinápticas. DHA parece abordar muchos aspectos diferentes de cómo creemos que la lesión por conmoción cerebral afecta el cerebro.

Los resultados primarios de este ensayo de viabilidad son determinar la disposición de los pacientes a ser aleatorizados, la tasa esperada de inscripción en función de la población clínica y el cumplimiento del protocolo de los participantes del estudio inscritos. Anticipamos que los resultados de este estudio proporcionarán datos para informar un ensayo aleatorio más grande de DHA para el tratamiento de la conmoción cerebral deportiva pediátrica. Los resultados secundarios son el tiempo hasta la autorización para volver a jugar (en días) y la mejora en el equilibrio, según lo evaluado por el Sistema de puntuación de errores de equilibrio (BESS), que es un componente de la Herramienta de evaluación de conmociones cerebrales deportivas 3 (SCAT-3). El tiempo hasta la autorización para volver a jugar se eligió como una medida clínicamente significativa para los profesionales médicos en el campo de la medicina deportiva. Los investigadores determinarán la autorización para regresar al juego completamente competitivo (Etapa 6 del protocolo de regreso gradual al juego) de acuerdo con las pautas de la Declaración de Consenso y siguiendo la ley de Texas, House Bill 2038. Los criterios para volver a jugar incluyen la recuperación clínica completa de la conmoción cerebral, incluido el regreso a los síntomas de referencia, el examen y la función neurocognitiva y la finalización exitosa de una progresión gradual de regreso al juego. Se eligió la BESS porque es una evaluación relativamente simple que los investigadores han señalado como un buen predictor de la recuperación neurológica.

Además del tiempo para volver a jugar y el BESS, los programas de pruebas neurocognitivas computarizadas SCAT-3 y Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) se utilizarán para evaluar la recuperación. El SCAT-3 es un método estandarizado para evaluar atletas lesionados por conmoción cerebral y puede usarse en atletas de 10 años o más. El programa ImPACT es un examen computarizado que ayuda a cuantificar el grado de síntoma, lesión o disfunción que ocurre después de una conmoción cerebral relacionada con el deporte. Aunque esta prueba es utilizada por muchos programas deportivos profesionales, universitarios y de escuelas secundarias en todo el país, no está claro si su uso contribuye a un regreso más seguro o más rápido a la actividad.

Finalmente, la información sobre los efectos secundarios se recopilará en cada visita para rastrear la tasa y la gravedad de los efectos secundarios en esta población de pacientes.

Planeamos inscribir a 40 sujetos para este estudio, que consta de 20 sujetos para ser tratados con DHA y 20 sujetos para ser tratados con placebo. Para lograr la inscripción de 40 sujetos en total, anticipamos evaluar 80 sujetos para dar su consentimiento a 40. Debido a que este es un estudio piloto, la información sobre los retiros tempranos es importante para nosotros y no se dará su consentimiento a ningún sujeto adicional debido a esto. Anticipamos que llevará aproximadamente 12 meses completar la inscripción, con 3 meses adicionales para el seguimiento del paciente una vez que se haya inscrito el último paciente. Anticipamos que tomará aproximadamente de 6 a 9 meses completar la limpieza de datos, el análisis y el envío del manuscrito para una duración total del estudio de 2 años.

Los sujetos que no cumplan con el protocolo, ya sea por no asistir a las citas o por no tomar las píldoras del estudio según las indicaciones, pueden ser suspendidos del estudio. Los sujetos que no toleren la dosis mínima de 2000 mg de DHA por día o que experimenten efectos secundarios intolerables serán descontinuados. Los sujetos que decidan retirar el consentimiento serán descontinuados antes.