DHA for behandling av pediatrisk hjernerystelse relatert til idrettsskade

Dette er en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert gjennomførbarhetsstudie av DHA for behandling av pediatrisk hjernerystelse relatert til idrettsskader. Definisjonen som brukes for hjernerystelse er fra Consensus Statement on Concussion in Sport: the 3rd International Conference on Concussion in Sport (Br J Sports Med 2009;43:Suppl 1 i76-i84 doi:10.1136/bjsm.2009.058248) og vil oppfylle følgende kriterier:

1. Direkte slag mot hodet, ansiktet, nakken eller et slag andre steder på kroppen med en "impulsiv" kraft overført til hodet.

2. Rask innsettende kortvarig svekkelse av nevrologisk funksjon i ett eller flere av følgende kliniske domener som forsvinner spontant:

   1. symptomer: somatiske (f.eks. hodepine), kognitive (f.eks. følelse som i tåke) og/eller emosjonelle symptomer (f.eks. labilitet).
   2. fysiske tegn (f.eks. tap av bevissthet, hukommelsestap).
   3. atferdsendringer (f.eks. irritabilitet).
   4. kognitiv svikt (f.eks. redusert reaksjonstid).
   5. søvnforstyrrelser (f.eks. døsighet).
3. Ingen abnormitet i standard strukturelle nevroimaging-studier, hvis slike nevroimaging-studier er fullført av en klinisk indisert grunn. Merk: neuroimaging er ikke en del av denne studieprotokollen. Studiedeltakere vil ikke gjennomgå neuroimaging som en del av denne studien.

Emner vil bli randomisert i en 1:1-måte. DHA er en omega-3 fettsyre som finnes naturlig i fiskeolje og alger. Det er mange kosttilskudd som inneholder DHA tilgjengelig på markedet. Martek Biosciences gir en algebasert DHA-forbindelse som minimerer bivirkningene av "fiskighet" i både smak og "fiskeburp". DHA produsert av Martek Biosciences brukes også til mange morsmelkerstatningsselskaper i USA. DHA og identisk placebo vil bli levert av Martek Biosciences.

DHASCO-kapslene leveres som 950 mg kapsler med en effektiv dose på 500 mg DHA per kapsel. Placebo-kapslene leveres som 950 mg kapsler bestående av 475 mg maisolje og 475 mg soyaolje. Både DHA og placebo er smaksatt med søt appelsinsmak og maskeringsmidler.

De leveres i forseglede hvite plastflasker som inneholder 100-200 kapsler per flaske, avhengig av dose. Hver flaske har partinummeret stemplet på. Kapslene vil bli lagret i et tørt, låst rom ved romtemperatur (60 til 75 F). Marteks kvalitetssikringsavdeling fullfører regelmessig planlagte kjemiske og langsiktige stabilitetsanalyser på hvert parti kapsler. Hvis forsendelser vil skje i varmere måneder, vil det bli lagt til rette for at kapsler kan sendes med isposer eller annen midlertidig kjøling. Kapslene vil bli dispensert til forsøkspersonene i separate flasker i tilstrekkelige mengder til å vare til neste avtale. Eventuelle ubrukte kapsler vil bli returnert til PI eller forskningspersonell og sendt til apoteket for destruksjon i samsvar med barneforskriftene.

Forsøkspersonene vil bli randomisert til 2 g DHA eller matchet placebo i 12 uker. For å oppnå denne dosen av DHA vil forsøkspersonene få 2 950 mg kapsler to ganger daglig. Pasienter som ikke kan tolerere den delte dosen på 2000 mg per dag vil bli avbrutt fra studien.

Selv om mye av vår kunnskap om patofysiologien til hjernerystelse kommer fra dyremodeller, antas det at det mekaniske traumet i hjernen forårsaker en plutselig forstyrrelse i ionbalansene, noe som fører til en økning i kalsium og en økning i glukosemetabolismen ettersom cellene prøver å kompensere for kalium/kalsium-ubalansen. Dette etterfølges av en periode med redusert glukosemetabolisme som kan vare i opptil 4 uker hos mennesker, noe som resulterer i fortsatt høye nivåer av kalsium som forstyrrer mitokondriell oksidativ metabolisme. Denne reduksjonen i mitokondriell oksidativ metabolisme ser ut til å være bifasisk, med forbedring sett ved 2, etterfulgt av en reduksjon som bunner ut på dag 5 og kommer seg rundt dag 10. Andre viktige aspekter ved hjernerystelsestraumer inkluderer frie radikaler, initiering av inflammatoriske responser og endret nevrotransmisjon.

DHA har flere viktige funksjoner i hjernen med relativt få bivirkninger, noe som gjør det til et godt alternativ for hjernerystelsesbehandling. DHA er nyttig for å modulere ionekanaler; høyere nivåer av DHA er assosiert med høyere nivåer av natriumpumpeaktivitet, så det er mulig at tilførsel av DHA etter skade kan hjelpe cellene med å redusere kalsiumbalansen raskere eller mer effektivt. DHA har også en tilsynelatende anti-inflammatorisk virkning. DHA forstyrrer den inflammatoriske arakidonsyrekaskaden ved å redusere affiniteten til blodplatetromboksan A2/prostaglandin H2 (TxA2/PGH2)-reseptoren for liganden. I tillegg forårsaker høyere nivåer av DHA i hjernebarken betydelig høyere nivåer av antioksidantenzymene katalase, glutation og glutationperoksidase - noe som resulterer i reduserte cerebrale nivåer av lipidperoksider. DHA reduserer dannelsen av peroksynitritt frie radikaler og reduserer dannelsen av pro-inflammatoriske cytokiner ved å hemme transkripsjonsfaktor NF-KB og induserbar nitrogenoksidsyntetase. Til slutt er DHA sterkt konsentrert i synapser, noe som indikerer en rolle i synaptisk signaloverføring. DHA ser ut til å adressere mange forskjellige aspekter av hvordan vi tror hjernerystelsesskade påvirker hjernen.

De primære resultatene av denne gjennomførbarhetsstudien er å bestemme pasientens vilje til å bli randomisert, forventet påmeldingsrate basert på klinikkpopulasjonen og protokolloverholdelse av registrerte studiedeltakere. Vi forventer at resultatene fra denne studien vil gi data for å informere om en større randomisert studie av DHA for behandling av pediatrisk sportshjernerystelse. Sekundære utfall er tid til klarering for å gå tilbake til spill (i dager) og forbedring i balanse, som vurderes av Balance Error Scoring System (BESS) som er en komponent av Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT-3). Tid til klarering for å gå tilbake til spill ble valgt som en klinisk signifikant måling for medisinske fagpersoner innen idrettsmedisin. Etterforskerne vil avgjøre klarering for retur til full konkurransespilling (trinn 6 av gradert retur-til-spill-protokoll) i henhold til retningslinjer for konsensuserklæring og etter loven i Texas, House Bill 2038. Kriterier for retur til lek inkluderer fullstendig klinisk restitusjon fra hjernerystelsen, inkludert tilbakevending til baseline-symptomer, undersøkelse og nevrokognitiv funksjon og vellykket gjennomføring av en gradvis tilbakevending til lekprogresjon. BESS ble valgt fordi det er en relativt enkel vurdering som har blitt bemerket av etterforskerne å være en god prediktor for nevrologisk utvinning.

I tillegg til tid til å gå tilbake til leken og BESS, vil SCAT-3 og Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing (ImPACT) datastyrte nevrokognitive testprogrammer brukes til å evaluere restitusjon. SCAT-3 er en standardisert metode for å evaluere skadde idrettsutøvere for hjernerystelse og kan brukes på idrettsutøvere fra 10 år og eldre. ImPACT-programmet er en datastyrt eksamen som hjelper til med å kvantifisere graden av symptom, skade eller dysfunksjon som oppstår etter en sportsrelatert hjernerystelse. Selv om denne testen brukes av mange profesjonelle, høyskoler og videregående idrettsprogrammer over hele landet, er det uklart om bruken bidrar til en tryggere eller raskere tilbakevending til aktivitet.

Til slutt vil informasjon om bivirkninger samles inn ved hvert besøk for å spore hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger i denne pasientpopulasjonen.

Vi planlegger å registrere 40 personer til denne studien, som består av 20 personer som skal behandles med DHA og 20 personer som skal behandles med placebo. For å oppnå påmelding av totalt 40 forsøkspersoner, forventer vi å screene 80 forsøkspersoner for å gi samtykke til 40. Fordi dette er en pilotstudie er informasjon om tidlige uttak viktig for oss og ingen ekstra forsøkspersoner vil bli samtykket på grunn av dette. Vi regner med at det vil ta ca. 12 måneder å fullføre innmeldingen, med ytterligere 3 måneder for pasientoppfølging når siste pasient er registrert. Vi regner med at det vil ta omtrent 6-9 måneder å fullføre dataopprydding, analyse og manuskriptinnlevering for en total studievarighet på 2 år.

Forsøkspersoner som ikke overholder protokollen enten ved å ikke holde avtaler eller ved å ikke ta studiepiller som anvist, kan avbrytes fra studien. Pasienter som ikke tåler minimumsdosen på 2000 mg DHA per dag eller som opplever utålelige bivirkninger, vil bli avbrutt. Forsøkspersoner som velger å trekke tilbake samtykke vil bli avbrutt tidlig.