Identification de marqueurs génétiques d'agressivité et de malignité par analyse comparative d'hybridation génomique (CGH) (PITUIGENE)

Des études récentes estiment que la prévalence des adénomes hypophysaires est d'environ 1/1500 personnes. Les tumeurs hypophysaires sont généralement considérées comme bénignes. Cependant, une invasion locale est rapportée dans 35 à 40 % des adénomes hypophysaires ; une résistance au traitement médical ou une récidive conduisant à une thérapie multimodale est rapportée dans environ 15 % des cas. Ces tumeurs sont considérées comme des tumeurs hypophysaires agressives et présentent une entité biologique et clinique distincte avec une croissance continue malgré une thérapie multimodale, incluant la chirurgie et la radiothérapie (McCormack et al., 2011). Alors que ces tumeurs ont un potentiel malin, le terme de carcinome hypophysaire est strictement réservé aux tumeurs rares (0,2 %) avec des métastases craniospinales ou systémiques démontrées (Heaney, 2011).

Les tumeurs hypophysaires agressives et malignes sont très difficiles à contrôler et s'avèrent finalement mortelles. Il a été suggéré que des traitements agressifs précoces (chimiothérapie, radiothérapie) pourraient contrôler la progression et la survenue de métastases. Cependant, ces options thérapeutiques sont associées à des effets secondaires importants limitant leur utilisation et la prédiction du comportement des tumeurs hypophysaires reste un défi. Au diagnostic, les signes cliniques ne sont pas spécifiques et les résultats concernant les facteurs prolifératifs (Ki-67 et P53), les oncogènes putatifs (PTTG) sont contradictoires d'une série à l'autre.

Dans une étude rétrospective cas-témoin d'une cohorte de 410 patients (HYPOPRONOS), nous avons validé une classification pathologique pronostique basée sur des données histologiques et radiologiques (J. Trouillas 2012 en préparation). Les tumeurs ont été classées en 3 grades : grade 1 = tumeur non invasive, grade 2 = tumeur invasive et grade 3 = tumeur invasive agressive avec l'association de signes radiologiques d'invasion et de 2 signes sur 3 de prolifération accrue (indice Ki-67> 3%, nombre de mitoses>2 pour 10 champs à 400X, détection nucléaire P53).

Il est maintenant largement admis que le cancer est une maladie clonale, qui naît d'une seule cellule normale et progresse grâce à l'accumulation d'altérations de l'ADN (Sanson et al., 2011). Pour identifier le rôle de ces altérations de l'ADN, nous avons effectué une analyse CGH en réseau limitée à 13 tumeurs hypophysaires à prolactine, à partir de fragments congelés, et identifié la perte allélique du chromosome 11 associée à l'agressivité et à la malignité (Wierinckx et al., 2011).

Pour confirmer ces résultats encourageants nous proposons de mener une étude sur une large série de tumeurs, fixées et enchâssées, et de corréler les résultats aux données cliniques.