Identificação de Marcadores GENéticos de Agressividade e Malignidade por Análise de Hibridação Genômica Comparativa de Arranjo (CGH) (PITUIGENE)

Estudos recentes estimam que a prevalência de adenomas hipofisários é de aproximadamente 1/1.500 pessoas. Os tumores hipofisários são geralmente considerados benignos. No entanto, a invasão local é relatada em 35-40% dos adenomas hipofisários; resistência ao tratamento médico ou recorrência levando à terapia multimodal é relatada em cerca de 15% dos casos. Esses tumores são considerados tumores hipofisários agressivos e apresentam uma entidade biológica e clínica distinta com crescimento contínuo apesar da terapia multimodal, incluindo cirurgia e radioterapia (McCormack et al., 2011). Embora esses tumores tenham potencial maligno, o termo carcinoma hipofisário é estritamente reservado para aqueles tumores raros (0,2%) com metástases cranioespinais ou sistêmicas comprovadas (Heaney, 2011).

Tumores hipofisários agressivos e malignos são muito difíceis de controlar e acabam se revelando letais. Foi sugerido que tratamentos agressivos precoces (quimioterapia, radioterapia) podem controlar a progressão e a ocorrência de metástases. No entanto, essas opções terapêuticas estão associadas a efeitos colaterais importantes que limitam seu uso e a previsão do comportamento do tumor hipofisário permanece um desafio. Ao diagnóstico, os sinais clínicos são inespecíficos e os resultados referentes a fatores proliferativos (Ki-67 e P53), oncogenes putativos (PTTG) conflitam de uma série para outra.

Em um estudo retrospectivo caso-controle de uma coorte de 410 pacientes (HYPOPRONOS), validamos uma classificação patológica prognóstica baseada em dados histológicos e radiológicos (J. Trouillas 2012 em preparação). Os tumores foram classificados em 3 graus: grau 1= tumor não invasivo, grau 2= tumor invasivo e grau 3 = tumor invasivo agressivo com a combinação de sinais radiológicos de invasão e 2 de 3 sinais de proliferação aumentada (índice Ki-67> 3%, número de mitoses>2 por 10 campos a 400X, detecção nuclear P53).

Atualmente, é amplamente aceito que o câncer é uma doença clonal, que surge de uma única célula normal e progride graças ao acúmulo de alterações no DNA (Sanson et al., 2011). Para identificar o papel dessas alterações no DNA, realizamos uma análise de array CGH limitada a 13 tumores hipofisários de prolactina, a partir de fragmentos congelados, e identificamos perda alélica do cromossomo 11 associada a agressividade e malignidade (Wierinckx et al., 2011).

Para confirmar estes resultados animadores, propomos realizar um estudo em uma grande série de tumores, fixados e embutidos, e correlacionar os resultados com os dados clínicos.