Étude de phase II sur la thérapie épigénétique anti-PD1 dans le NSCLC. (NA_00084192)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules histologiquement prouvé de stade IIIB, IV ou récurrent. Les patients doivent être disposés à subir une biopsie avant le traitement, soit une biopsie au trocart ou une quantité équivalente, soit via un spécimen excisionnel. (échantillon de cytologie non acceptable à cette fin).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable. Une tomodensitométrie de l'abdomen et du bassin n'est pas nécessaire pour les patients sans maladie dans ces zones.
• Âge >18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'azacitidine avec l'entinostat, ou de Nivolumab, chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle.
• Les effets de l'entinostat, de l'azacitidine et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 23 semaines après la dernière dose de nivolumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer doivent également utiliser une méthode contraceptive adéquate jusqu'à 31 semaines après la dernière dose de nivolumab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Tous les patients atteints d'adénocarcinome doivent être testés pour les réarrangements ALK et les mutations EGFR (Exon 19 Deletion and Exon 21 L8585R Substitution) et doivent avoir été traités par EGFR ou ALK TKI s'il s'avère qu'ils présentent une altération actionnable. Si les patients sont KRAS positifs, le test des réarrangements ALK et des mutations EGFR n'est pas applicable.

• Tous les patients auraient dû se voir proposer une chimiothérapie à base de platine. Pour les patients EGFR/ALK de type sauvage, pas plus de deux lignes de traitement antérieures basées sur la chimiothérapie pour le NSCLC avancé ou métastatique sont autorisées. Pour les patients avec mutation EGFR ou translocation ALK, pas plus de trois lignes de traitement antérieures pour le CPNPC avancé ou métastatique sont autorisées. Les patients qui refusent la chimiothérapie à base de platine peuvent être autorisés à s'inscrire s'ils répondent à tous les autres critères.

  • Les patients qui ont reçu une double chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante au platine (après chirurgie et/ou radiothérapie) et qui ont développé une maladie récurrente ou métastatique dans les 6 mois suivant la fin du traitement sont éligibles et la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante comptera comme une ligne de traitement comme ci-dessus.
  • Les sujets présentant une maladie récurrente > 6 mois après une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine, qui ont également progressé par la suite pendant ou après un régime de doublet de platine administré pour traiter les récidives, sont éligibles et ne comptent pas comme une autre ligne de traitement pour la maladie avancée.
  • Les sujets qui ont reçu du pemetrexed, du bevacizumab ou de l'erlotinib en traitement d'entretien (non progresseurs avec une double chimiothérapie à base de platine) et qui ont ensuite progressé après le traitement d'entretien, sont éligibles et ne comptent pas comme une ligne de traitement. Cependant, pour un sujet qui a reçu un inhibiteur de tyrosine kinase après l'échec d'un traitement antérieur à base de platine, ce traitement par inhibiteur de tyrosine kinase compterait comme une ligne de traitement supplémentaire.
  • Les patients qui ont été traités avec des agents PD-1/L1 standard de soins antérieurs, seuls ou en association avec une chimiothérapie, sont éligibles. Les patients précédemment traités dans le cadre d'essais cliniques avec des agents d'immunothérapie non PD-1/PD-L1 sont éligibles. Les patients qui ont été traités avec un agent PD-1/L1 dans plus d'une ligne de traitement (en tant que traitement standard ou en essai clinique) ne sont pas éligibles.

• Critères d'éligibilité spécifiques au bras

  • Bras D : Patients naïfs de traitement anti-PD-1/PD-L1 uniquement
  • Bras E et F : patients ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1/PD-L1 : les patients doivent avoir eu une maladie réfractaire (bras E = moins de 24 semaines à compter de la première dose d'anti-PD-1/PD-L1) ou récurrente (bras F = plus de 24 semaines à compter de la première dose d'anti-PD-1/PD-L1) pendant ou après un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et, de l'avis de l'investigateur, il est peu probable qu'il bénéficie de nivolumab en monothérapie.
• Les patients doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie au moment de l'inscription car des biopsies sont nécessaires pour la participation à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Toute histoire active d'une maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle nécessitant un remplacement hormonal ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Sujets ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité une intubation dans le passé (c.-à-d. comme l'asthme ou la MPOC).
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt.
• Les patients qui reçoivent tout autre traitement anticancéreux.
• Patients présentant des métastases cérébrales non contrôlées. Les patients présentant des métastases cérébrales doivent avoir un état neurologique stable après un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) pendant au moins 2 semaines sans utilisation de stéroïdes ou sous dose stable ou décroissante de < 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent), et doivent être sans dysfonctionnement neurologique qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'entinostat, l'azacitidine ou le nivolumab.
• Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine ou au mannitol
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'entinostat, l'azacitidine et le nivolumab sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'entinostat, l'azacitidine ou le nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.
• Les patients séropositifs sont exclus. (Les patients ne peuvent pas avoir d'antécédents connus de VIH. Il n'est pas nécessaire de le tester au départ, sauf si l'on soupçonne qu'ils peuvent l'avoir).
• Les patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active sont exclus. (Les patients ne peuvent pas avoir d'antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C. Il n'est pas nécessaire de les tester au départ, sauf si l'on soupçonne qu'ils pourraient en être atteints).
• Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients souffrant de malabsorption dans l'intestin grêle ou d'autres conditions qui empêcheraient l'administration de médicaments par voie orale.
• Traitement antérieur avec un traitement par ADN méthyltransférase ou un traitement par inhibiteur d'HDAC.