Faza II badania terapii epigenetycznej anty-PD1 w NSCLC. (NA_00084192)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie stopień zaawansowania IIIB, IV lub nawracającego niedrobnokomórkowego raka płuca. Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji przed leczeniem, biopsji gruboigłowej lub biopsji równoważnej lub poprzez wycięcie. (próbka cytologiczna niedopuszczalna do tego celu).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby. Tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy nie jest wymagana u pacjentów bez chorób w tych obszarach.
• Wiek >18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania azacytydyny z entinostatem lub niwolumabu u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku.
• Wpływ entinostatu, azacytydyny i niwolumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; niwolumab. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym również muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji do 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wszyscy pacjenci z gruczolakorakiem muszą być badani pod kątem rearanżacji ALK i mutacji EGFR (delecja egzonu 19 i substytucja eksonu 21 L8585R) i muszą być leczeni terapią EGFR lub ALK TKI, jeśli wykryto zmianę, która może być zastosowana. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem KRAS badanie rearanżacji ALK i mutacji EGFR nie ma zastosowania.

• Wszystkim pacjentom należy zaproponować chemioterapię opartą na platynie. W przypadku pacjentów z EGFR/ALK typu dzikiego dozwolone są nie więcej niż dwie wcześniejsze linie leczenia oparte na chemioterapii zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. W przypadku pacjentów z mutacją EGFR lub translokacją ALK dopuszcza się nie więcej niż trzy wcześniejsze linie leczenia zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. Pacjenci, którzy odmówią chemioterapii opartej na platynie, mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli spełniają wszystkie pozostałe kryteria.

  • Pacjenci, którzy otrzymali adiuwantową lub neoadiuwantową chemioterapię podwójną platyną (po zabiegu chirurgicznym i/lub radioterapii), u których doszło do nawrotu lub przerzutów choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii, kwalifikują się, a chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa będzie liczona jako linia leczenia, jak powyżej.
  • Pacjenci z nawrotem choroby > 6 miesięcy po adiuwantowej lub neoadiuwantowej chemioterapii opartej na związkach platyny, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po podaniu podwójnego schematu platyny stosowanego w celu leczenia nawrotów, kwalifikują się i nie są liczeni jako kolejna linia leczenia zaawansowanej choroby.
  • Pacjenci, którzy otrzymywali pemetreksed, bewacyzumab lub erlotynib w ramach terapii podtrzymującej (osoby bez progresji z podwójną chemioterapią opartą na platynie), u których nastąpiła progresja po leczeniu podtrzymującym, kwalifikują się i nie liczą się jako linia leczenia. Jednak u osobnika, który otrzymał inhibitor kinazy tyrozynowej po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na platynie, ta terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej liczyłaby się jako dodatkowa linia terapii.
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni standardowymi środkami PD-1/L1, samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią. Kwalifikują się pacjenci leczeni wcześniej w ramach badań klinicznych lekami immunoterapeutycznymi innymi niż PD-1/PD-L1. Pacjenci, którzy byli leczeni środkiem PD-1/L1 w więcej niż 1 linii terapii (w ramach standardowej opieki lub w badaniu klinicznym) nie kwalifikują się.

• Kryteria kwalifikowalności dla poszczególnych ramion

  • Ramię D: Tylko pacjenci nieleczeni wcześniej anty-PD-1/PD-L1
  • Ramię E i F: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni anty-PD-1/PD-L1: Pacjenci musieli mieć oporną na leczenie (grupa E = mniej niż 24 tygodnie od pierwszej dawki anty-PD-1/PD-L1) lub nawracającą (ramię F =więcej niż 24 tygodnie od pierwszej dawki choroby anty-PD-1/PD-L1) w trakcie lub po terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i zdaniem badacza jest mało prawdopodobne, aby odniosła korzyść z leczenia monoterapia niwolumabem.
• Pacjenci muszą mieć chorobę podatną na biopsję w momencie rejestracji, ponieważ biopsje są wymagane do udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Każda aktywna historia znanej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Pacjenci z historią śródmiąższowej choroby płuc, która w przeszłości wymagała intubacji (tj. jak astma czy POChP).
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową.
• Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą mieć stabilny stan neurologiczny po leczeniu miejscowym (zabieg chirurgiczny lub radioterapia) przez co najmniej 2 tygodnie bez stosowania sterydów lub na stabilnej lub zmniejszającej się dawce < 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważnej) i nie mogą mieć dysfunkcji neurologicznych, które zakłóciłoby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie nie kwalifikują się.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do entinostatu, azacytydyny lub niwolumabu.
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ entinostat, azacytydyna i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki entynostatem, azacytydyną lub niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem.
• Pacjenci z HIV są wykluczeni. (Pacjenci nie mogą mieć znanej historii HIV. Testowanie go na początku badania nie jest wymagane, chyba że istnieje podejrzenie, że mogą go mieć).
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C są wykluczeni. (Pacjenci nie mogą mieć znanej historii zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C. Wyjściowe badanie na obecność tego wirusa nie jest wymagane, chyba że istnieje podejrzenie, że mogą go mieć).
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania w jelicie cienkim lub innymi stanami, które wykluczają podawanie leków doustnych.
• Wcześniejsza terapia terapią metylotransferazą DNA lub terapią inhibitorem HDAC.