Fase II Anti-PD1 epigenetisk terapistudie i NSCLC. (NA_00084192)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk påvist stadium IIIB, IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft. Patienter skal være villige til at gennemgå en biopsi før behandling, enten kernenålebiopsi eller tilsvarende mængde eller via excisionsprøve. (cytologisk prøve er ikke acceptabel til dette formål).
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom. En CT-scanning af mave og bækken er ikke påkrævet for patienter uden sygdom i disse områder.
• Alder >18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​azacitidin sammen med entinostat eller Nivolumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.
• Forventet levetid på mere end 12 uger.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion.
• Virkningerne af entinostat, azacitidin og Nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) forud for undersøgelsens start og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer og i op til 23 uger efter den sidste dosis af nivolumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal også bruge en passende præventionsmetode i op til 31 uger efter den sidste dosis nivolumab.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Alle adenocarcinompatienter skal testes for ALK-omlejringer og EGFR-mutationer (Exon 19 Deletion og Exon 21 L8585R Substitution) og skal være blevet behandlet med EGFR- eller ALK TKI-behandling, hvis det viser sig at have en handlingsbar ændring. Hvis patienter er KRAS-positive, kan testning for ALK-omlejringer og EGFR-mutationer ikke anvendes.

• Alle patienter skulle have været tilbudt en platinbaseret kemoterapi. For EGFR/ALK-vildtypepatienter er ikke mere end to tidligere kemoterapibaserede behandlingslinjer for avanceret eller metastatisk NSCLC tilladt. For EGFR-muterede eller ALK-translokerede patienter er ikke mere end tre tidligere behandlingslinjer for avanceret eller metastatisk NSCLC tilladt. Patienter, der nægter platinbaseret kemoterapi, kan få lov til at tilmelde sig, hvis de opfylder alle andre kriterier.

  • Patienter, der modtog adjuverende eller neoadjuverende platin-doublet kemoterapi (efter operation og/eller strålebehandling) og udviklede tilbagevendende eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter afslutning af behandlingen, er kvalificerede, og den adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi vil tælle som en behandlingslinje som ovenfor.
  • Personer med recidiverende sygdom > 6 måneder efter adjuverende eller neoadjuverende platinbaseret kemoterapi, som også efterfølgende udviklede sig under eller efter en platin-doubletbehandling givet til behandling af recidiverne, er kvalificerede og tæller ikke som en anden behandlingslinje for fremskreden sygdom.
  • Forsøgspersoner, der fik pemetrexed, bevacizumab eller erlotinib som vedligeholdelsesterapi (ikke-progressorer med platinbaseret dublet kemoterapi) og efterfølgende udviklede sig efter vedligeholdelsesbehandling, er kvalificerede og tæller ikke som en behandlingslinje. En person, som modtog en tyrosinkinaseinhibitor efter svigt af en tidligere platinbaseret terapi, ville imidlertid tælle denne tyrosinkinaseinhibitorterapi som en yderligere behandlingslinje.
  • Patienter, der er blevet behandlet med tidligere standardbehandling PD-1/L1-midler, alene eller i kombination med kemoterapi, er berettigede. Patienter, der tidligere er behandlet i kliniske forsøg med ikke-PD-1/PD-L1-immunterapimidler, er kvalificerede. Patienter, der er blevet behandlet med et PD-1/L1-middel i mere end 1 behandlingslinje (som standardbehandling eller i kliniske forsøg), er ikke kvalificerede.

• Armspecifikke berettigelseskriterier

  • Arm D: Kun anti-PD-1/PD-L1-behandlingsnaive patienter
  • Arm E & F: Anti-PD-1/PD-L1 behandlingserfarne patienter: Patienterne skal have haft refraktære (Arm E=mindre end 24 uger fra første dosis af anti-PD-1/PD-L1) eller tilbagevendende (Arm F =mere end 24 uger fra første dosis af anti-PD-1/PD-L1)-sygdom under eller efter anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, og det må efter investigators opfattelse være usandsynligt at have gavn af nivolumab monoterapi.
• Patienter skal have sygdom, der er modtagelig for biopsi på tidspunktet for indskrivning, da biopsier er påkrævet for at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver aktiv historie med en kendt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme, der kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Forsøgspersoner med en historie med interstitiel lungesygdom, der tidligere har krævet intubation (dvs. astma eller KOL).
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere.
• Patienter, der modtager anden kræftbehandling.
• Patienter med ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter med hjernemetastaser skal have stabil neurologisk status efter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i mindst 2 uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på < 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og skal være uden neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en historie med karcinomatøs meningitis er ikke kvalificerede.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som entinostat, azacitidin eller Nivolumab.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi entinostat, azacitidin og Nivolumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med entinostat, bør azacitidin eller Nivolumab amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.
• HIV-positive patienter er udelukket. (Patienter kan ikke have kendt historie med HIV. Testning for det ved baseline er ikke påkrævet, medmindre der er mistanke om, at de kan have det).
• Patienter med aktiv hepatitis B eller hepatitis C er udelukket. (Patienter kan ikke have kendt historie med hepatitis B eller hepatitis C. Testning for det ved baseline er ikke påkrævet, medmindre der er mistanke om, at de kan have det).
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Patienter med malabsorption i tyndtarmen eller andre tilstande, der udelukker administration af oral medicin.
• Forudgående behandling med DNA-methyltransferasebehandling eller HDAC-hæmmerbehandling.