Studio di terapia epigenetica anti-PD1 di fase II nel NSCLC. (NA_00084192)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere istologicamente provato stadio IIIB, IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia pre-trattamento, biopsia con ago centrale o quantità equivalente o tramite campione escissionale. (campione citologico non accettabile per questo scopo).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile. Una TAC dell'addome e del bacino non è richiesta per i pazienti senza malattia in queste aree.
• Età >18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di azacitidina con entinostat, o di Nivolumab, in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo.
• Gli effetti di entinostat, azacitidina e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e fino a 23 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Anche gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato fino a 31 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Tutti i pazienti affetti da adenocarcinoma devono essere testati per i riarrangiamenti di ALK e le mutazioni di EGFR (delezione dell'esone 19 e sostituzione dell'esone 21 L8585R) e devono essere stati trattati con terapia con EGFR o ALK TKI se si riscontra un'alterazione attuabile. Se i pazienti sono KRAS positivi, il test per i riarrangiamenti di ALK e le mutazioni di EGFR non è applicabile.

• A tutti i pazienti avrebbe dovuto essere offerta una chemioterapia a base di platino. Per i pazienti wild type con EGFR/ALK, non sono consentite più di due precedenti linee terapeutiche basate sulla chemioterapia per NSCLC avanzato o metastatico. Per i pazienti con mutazione di EGFR o traslocazione di ALK, non sono consentite più di tre precedenti linee di terapia per NSCLC avanzato o metastatico. I pazienti che rifiutano la chemioterapia a base di platino possono essere ammessi se soddisfano tutti gli altri criteri.

  • I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia con doppietta di platino adiuvante o neoadiuvante (dopo intervento chirurgico e/o radioterapia) e hanno sviluppato malattia ricorrente o metastatica entro 6 mesi dal completamento della terapia sono idonei e la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante conterà come una linea di terapia come sopra.
  • I soggetti con recidiva di malattia > 6 mesi dopo chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino, che sono anche successivamente progrediti durante o dopo un regime a base di platino somministrato per trattare le recidive, sono idonei e non contano come un'altra linea di terapia per malattia avanzata.
  • I soggetti che hanno ricevuto pemetrexed, bevacizumab o erlotinib come terapia di mantenimento (non progressisti con doppietta chemioterapica a base di platino) e successivamente sono progrediti dopo la terapia di mantenimento, sono idonei e non contano come linea di terapia. Tuttavia, il soggetto che ha ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi dopo il fallimento di una precedente terapia a base di platino, tale terapia con inibitore della tirosin-chinasi sarebbe considerata una linea aggiuntiva di terapia.
  • Sono ammissibili i pazienti che sono stati trattati in precedenza con agenti standard di cura PD-1/L1, da soli o in combinazione con la chemioterapia. Sono ammissibili i pazienti precedentemente trattati in studi clinici con agenti immunoterapici diversi da PD-1/PD-L1. I pazienti che sono stati trattati con un agente PD-1/L1 in più di 1 linea di terapia (come standard di cura o in sperimentazione clinica) non sono idonei.

• Criteri di ammissibilità specifici del braccio

  • Braccio D: solo pazienti naïve al trattamento anti-PD-1/PD-L1
  • Braccio E e F: Pazienti già trattati con anti-PD-1/PD-L1: i pazienti devono aver avuto recidiva (Braccio E=meno di 24 settimane dalla prima dose di anti-PD-1/PD-L1) o recidiva (Braccio F = più di 24 settimane dalla prima dose della malattia anti-PD-1/PD-L1) durante o dopo la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 e, secondo il parere dello sperimentatore, deve essere improbabile che tragga beneficio da Nivolumab in monoterapia.
• I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsia al momento dell'arruolamento poiché le biopsie sono necessarie per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi storia attiva di una malattia autoimmune nota. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo che richiede la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto l'intubazione in passato (ad es. come asma o BPCO).
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia antitumorale.
• Pazienti con metastasi cerebrali non controllate. I pazienti con metastasi cerebrali devono avere uno stato neurologico stabile dopo la terapia locale (chirurgia o radioterapia) per almeno 2 settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di < 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) e devono essere senza disfunzione neurologica che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I pazienti con una storia di meningite carcinomatosa non sono ammissibili.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a entinostat, azacitidina o nivolumab.
• Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché entinostat, azacitidina e nivolumab sono agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con entinostat, azacitidina o nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo.
• Sono esclusi i pazienti sieropositivi. (I pazienti non possono avere una storia nota di HIV. Non è necessario testarlo al basale a meno che non si sospetti che possa averlo).
• Sono esclusi i pazienti con epatite attiva B o epatite C. (I pazienti non possono avere una storia nota di epatite B o epatite C. Non è richiesto il test al basale a meno che non si sospetti che possano averlo).
• - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Pazienti con malassorbimento nell'intestino tenue o altre condizioni che potrebbero precludere la somministrazione di farmaci per via orale.
• Terapia precedente con terapia con DNA metiltransferasi o terapia con inibitori dell'HDAC.