Fas II Anti-PD1 epigenetisk terapistudie vid NSCLC. (NA_00084192)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisat stadium IIIB, IV eller återkommande icke-småcellig lungcancer. Patienterna måste vara villiga att genomgå en biopsi före behandling, antingen kärnnålsbiopsi eller motsvarande mängd eller via excisionsprov. (cytologiprov är inte godtagbart för detta ändamål).
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >20 mm med konventionella tekniker eller som > 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom. En datortomografi av buken och bäckenet krävs inte för patienter utan sjukdom i dessa områden.
• Ålder >18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av azacitidin med entinostat, eller av Nivolumab, hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1.
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
• Patienterna måste ha adekvat organ- och märgfunktion.
• Effekterna av entinostat, azacitidin och Nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i upp till 23 veckor efter den sista dosen av nivolumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste också använda en adekvat preventivmetod i upp till 31 veckor efter den sista dosen nivolumab.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Alla adenokarcinompatienter måste testas för ALK-omläggningar och EGFR-mutationer (Exon 19 Deletion och Exon 21 L8585R Substitution) och måste ha behandlats med EGFR- eller ALK TKI-behandling om de visar sig ha en åtgärdbar förändring. Om patienter är KRAS-positiva är testning för ALK-omläggningar och EGFR-mutationer inte tillämpligt.

• Alla patienter borde ha erbjudits en platinabaserad kemoterapi. För vildtypspatienter med EGFR/ALK tillåts inte mer än två tidigare kemoterapibaserade behandlingslinjer för avancerad eller metastaserande NSCLC. För EGFR-muterade eller ALK-translokerade patienter tillåts inte mer än tre tidigare behandlingslinjer för avancerad eller metastaserande NSCLC. Patienter som vägrar platinabaserad kemoterapi kan tillåtas att anmäla sig om de uppfyller alla andra kriterier.

  • Patienter som fått adjuvant eller neoadjuvant platina-dubbel kemoterapi (efter operation och/eller strålbehandling) och utvecklat återkommande eller metastaserande sjukdom inom 6 månader efter avslutad terapi är berättigade och adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi kommer att räknas som en behandlingslinje enligt ovan.
  • Patienter med återkommande sjukdom > 6 månader efter adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi, som också utvecklades under eller efter en platina-dubbelbehandling som gavs för att behandla recidiverna, är berättigade och räknas inte som en annan behandlingslinje för avancerad sjukdom.
  • Försökspersoner som fick pemetrexed, bevacizumab eller erlotinib som underhållsbehandling (icke-progressorer med platinabaserad dublettkemoterapi) och som därefter utvecklats efter underhållsbehandling, är berättigade och räknas inte som en behandlingslinje. En individ som fick en tyrosinkinashämmare efter misslyckande med en tidigare platinabaserad terapi, skulle emellertid den tyrosinkinasinhibitorterapin räknas som en ytterligare behandlingslinje.
  • Patienter som har behandlats med tidigare standardvård PD-1/L1-medel, ensamma eller i kombination med kemoterapi, är berättigade. Patienter som tidigare behandlats i kliniska prövningar med icke PD-1/PD-L1 immunterapimedel är berättigade. Patienter som har behandlats med ett PD-1/L1-medel i mer än 1 behandlingslinje (som standardvård eller i klinisk prövning) är inte berättigade.

• Armspecifika behörighetskriterier

  • Arm D: Endast anti-PD-1/PD-L1-behandlingsnaiva patienter
  • Arm E & F: Anti-PD-1/PD-L1 behandlingserfarna patienter: Patienterna måste ha haft refraktär (Arm E=mindre än 24 veckor från första dosen av anti-PD-1/PD-L1) eller återkommande (Arm F =mer än 24 veckor från den första dosen av anti-PD-1/PD-L1)-sjukdom under eller efter anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling och, enligt utredarens åsikt, måste det sannolikt inte ha någon nytta av nivolumab monoterapi.
• Patienter måste ha en sjukdom som är mottaglig för biopsi vid tidpunkten för inskrivningen eftersom biopsier krävs för att delta i studien.

Exklusions kriterier:

• Varje aktiv historia av en känd autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos som kräver hormonersättning eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Försökspersoner med en historia av interstitiell lungsjukdom som tidigare har krävt intubation (dvs. såsom astma eller KOL).
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare.
• Patienter som får någon annan cancerbehandling.
• Patienter med okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter med hjärnmetastaser måste ha stabilt neurologiskt tillstånd efter lokal terapi (kirurgi eller strålning) i minst 2 veckor utan användning av steroider eller på en stabil eller minskande dos på < 10 mg daglig prednison (eller motsvarande), och måste vara utan neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med en historia av karcinomatös meningit är inte berättigade.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som entinostat, azacitidin eller Nivolumab.
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitol
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom entinostat, azacitidin och Nivolumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med entinostat, bör azacitidin eller Nivolumab amning avbrytas om mamman behandlas enligt detta protokoll.
• HIV-positiva patienter är uteslutna. (Patienter kan inte ha känd historia av HIV. Testning för det vid baslinjen krävs inte om man inte misstänker att de kan ha det).
• Patienter med aktiv hepatit B eller hepatit C exkluderas. (Patienter kan inte ha haft hepatit B eller hepatit C i anamnesen. Testning för det vid baslinjen krävs inte om man inte misstänker att de kan ha det).
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Patienter med malabsorption i tunntarmen eller andra tillstånd som skulle förhindra administrering av oral medicin.
• Tidigare behandling med DNA-metyltransferasterapi eller HDAC-hämmare.