Fase II anti-PD1 epigenetische therapiestudie bij NSCLC. (NA_00084192)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bewezen stadium IIIB, IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker hebben. Patiënten moeten bereid zijn om voorafgaand aan de behandeling een biopsie te ondergaan, ofwel een kernnaaldbiopsie of een gelijkwaardige hoeveelheid, ofwel via een excisiemonster. (cytologiespecimen is voor dit doel niet aanvaardbaar).
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte. Een CT-scan van de buik en het bekken is niet vereist voor patiënten zonder ziekte in deze gebieden.
• Leeftijd >18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van azacitidine met entinostat, of van nivolumab, bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1.
• Levensverwachting van meer dan 12 weken.
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben.
• De effecten van entinostat, azacitidine en nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 23 weken na de laatste dosis van nivolumab. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ook een adequate anticonceptiemethode gebruiken tot 31 weken na de laatste dosis nivolumab.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Alle adenocarcinoompatiënten moeten worden getest op ALK-herrangschikkingen en EGFR-mutaties (Exon 19 Deletion en Exon 21 L8585R Substitution) en moeten zijn behandeld met EGFR- of ALK TKI-therapie als er een bruikbare wijziging wordt gevonden. Als patiënten KRAS-positief zijn, is testen op ALK-herrangschikkingen en EGFR-mutaties niet van toepassing.

• Alle patiënten hadden een op platina gebaseerde chemotherapie moeten krijgen. Voor EGFR/ALK-wildtypepatiënten zijn niet meer dan twee eerdere op chemotherapie gebaseerde therapielijnen voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC toegestaan. Voor EGFR-gemuteerde of ALK-getransloceerde patiënten is niet meer dan drie eerdere behandelingslijnen voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC toegestaan. Patiënten die op platina gebaseerde chemotherapie weigeren, kunnen worden toegelaten als ze aan alle andere criteria voldoen.

  • Patiënten die adjuvante of neoadjuvante platina-doublet-chemotherapie kregen (na een operatie en/of bestralingstherapie) en binnen 6 maanden na het voltooien van de therapie recidiverende of gemetastaseerde ziekte ontwikkelden, komen in aanmerking en de adjuvante of neoadjuvante chemotherapie telt als een therapielijn zoals hierboven.
  • Proefpersonen met recidiverende ziekte > 6 maanden na adjuvante of neoadjuvante chemotherapie op basis van platina, die vervolgens ook progressie vertoonden tijdens of na een platina-doublet-regime om de recidieven te behandelen, komen in aanmerking en tellen niet mee als een andere therapielijn voor gevorderde ziekte.
  • Proefpersonen die pemetrexed, bevacizumab of erlotinib kregen als onderhoudstherapie (non-progressors met op platina gebaseerde doublet-chemotherapie) en vervolgens progressie vertoonden na onderhoudstherapie, komen in aanmerking en tellen niet mee als een lijn van therapie. Echter, een proefpersoon die een tyrosinekinaseremmer kreeg nadat een eerdere op platina gebaseerde therapie had gefaald, zou die tyrosinekinaseremmertherapie tellen als een aanvullende therapielijn.
  • Patiënten die eerder zijn behandeld met standaardzorg PD-1/L1-middelen, alleen of in combinatie met chemotherapie, komen in aanmerking. Patiënten die eerder in klinische onderzoeken zijn behandeld met niet-PD-1/PD-L1-immunotherapiemiddelen komen in aanmerking. Patiënten die zijn behandeld met een PD-1/L1-middel in meer dan 1 therapielijn (standaardbehandeling of in klinische onderzoeken) komen niet in aanmerking.

• Arm-specifieke subsidiabiliteitscriteria

  • Arm D: Alleen anti-PD-1/PD-L1-behandelingsnaïeve patiënten
  • Arm E & F: Anti-PD-1/PD-L1-behandeling ervaren patiënten: Patiënten moeten een refractaire (arm E = minder dan 24 weken na de eerste dosis anti-PD-1/PD-L1) of recidiverende (arm F = meer dan 24 weken na de eerste dosis anti-PD-1/PD-L1) ziekte tijdens of na anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie en het is naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk dat het baat zal hebben bij monotherapie met nivolumab.
• Patiënten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie op het moment van inschrijving, aangezien biopsieën vereist zijn voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Elke actieve voorgeschiedenis van een bekende auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie die hormoonvervanging vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte waarvoor in het verleden intubatie nodig was (d.w.z. zoals astma of COPD).
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten die een andere behandeling tegen kanker krijgen.
• Patiënten met ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten met hersenmetastasen moeten een stabiele neurologische status hebben na lokale therapie (chirurgie of bestraling) gedurende ten minste 2 weken zonder het gebruik van steroïden of op een stabiele of afnemende dosis van < 10 mg prednison per dag (of equivalent) en mogen geen neurologische disfunctie hebben die zou de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen verwarren. Patiënten met een voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis komen niet in aanmerking.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als entinostat, azacitidine of nivolumab.
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat entinostat, azacitidine en nivolumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met entinostat, azacitidine of nivolumab, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld.
• Hiv-positieve patiënten zijn uitgesloten. (Patiënten mogen geen voorgeschiedenis van hiv hebben. Het is niet nodig om er bij aanvang op te testen, tenzij het vermoeden bestaat dat ze het hebben).
• Patiënten met actieve hepatitis B of hepatitis C zijn uitgesloten. (Patiënten mogen geen voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C hebben. Testen op baseline is niet vereist, tenzij vermoed wordt dat ze het hebben).
• Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na randomisatie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Patiënten met malabsorptie in de dunne darm of andere aandoeningen die toediening van orale medicatie onmogelijk maken.
• Voorafgaande therapie met DNA-methyltransferase-therapie of HDAC-remmertherapie.