Fase II Anti-PD1 epigenetisk terapistudie i NSCLC. (NA_00084192)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk påvist stadium IIIB, IV eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft. Pasienter må være villige til å gjennomgå en biopsi før behandling, enten kjernenålbiopsi eller tilsvarende mengde eller via eksisjonsprøve. (cytologisk prøve er ikke akseptabel for dette formålet).
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller som > 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom. En CT-skanning av mage og bekken er ikke nødvendig for pasienter uten sykdom i disse områdene.
• Alder >18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av azacitidin med entinostat, eller av Nivolumab, hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.
• Forventet levealder over 12 uker.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon.
• Effekten av entinostat, azacitidin og Nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsen og i opptil 23 uker etter siste dose av nivolumab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må også bruke en adekvat prevensjonsmetode i opptil 31 uker etter siste dose nivolumab.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Alle adenokarsinompasienter må testes for ALK-omorganiseringer og EGFR-mutasjoner (Exon 19 Deletion and Exon 21 L8585R Substitution) og må ha blitt behandlet med EGFR- eller ALK TKI-behandling hvis de viser seg å ha en handlingsbar endring. Hvis pasienter er KRAS-positive, er testing for ALK-omorganiseringer og EGFR-mutasjoner ikke aktuelt.

• Alle pasienter skulle ha fått tilbud om platinabasert kjemoterapi. For EGFR/ALK villtypepasienter er ikke mer enn to tidligere kjemoterapibaserte behandlingslinjer for avansert eller metastatisk NSCLC tillatt. For EGFR-muterte eller ALK-translokerte pasienter er ikke mer enn tre tidligere behandlingslinjer for avansert eller metastatisk NSCLC tillatt. Pasienter som nekter platinabasert kjemoterapi, kan få lov til å registrere seg dersom de oppfyller alle andre kriterier.

  • Pasienter som fikk adjuvant eller neoadjuvant platina-dobbelt kjemoterapi (etter kirurgi og/eller strålebehandling) og utviklet tilbakevendende eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter avsluttet terapi er kvalifisert og adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi vil telle som en behandlingslinje som ovenfor.
  • Personer med tilbakevendende sykdom > 6 måneder etter adjuvant eller neoadjuvant platinabasert kjemoterapi, som også senere progredierte under eller etter et platina-dobbeltregime gitt for å behandle tilbakefallene, er kvalifisert og teller ikke som en annen behandlingslinje for avansert sykdom.
  • Pasienter som fikk pemetrexed, bevacizumab eller erlotinib som vedlikeholdsbehandling (ikke-progressorer med platinabasert dublettkjemoterapi) og deretter progredierte etter vedlikeholdsbehandling, er kvalifisert og teller ikke som en behandlingslinje. Imidlertid vil en person som mottok en tyrosinkinasehemmer etter svikt i en tidligere platinabasert terapi, denne tyrosinkinasehemmerterapien telle som en ekstra behandlingslinje.
  • Pasienter som har blitt behandlet med tidligere standardbehandling PD-1/L1-midler, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, er kvalifisert. Pasienter som tidligere er behandlet i kliniske studier med ikke-PD-1/PD-L1-immunterapimidler er kvalifisert. Pasienter som har blitt behandlet med et PD-1/L1-middel i mer enn 1 behandlingslinje (som standardbehandling eller i kliniske studier) er ikke kvalifisert.

• Armspesifikke kvalifikasjonskriterier

  • Arm D: Kun anti-PD-1/PD-L1-behandlingsnaive pasienter
  • Arm E & F: Anti-PD-1/PD-L1 behandlingserfarne pasienter: Pasienter må ha hatt refraktære (Arm E=mindre enn 24 uker fra første dose av anti-PD-1/PD-L1) eller tilbakevendende (Arm F =mer enn 24 uker fra første dose av anti-PD-1/PD-L1) sykdom under eller etter anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behandling og, etter utforskerens oppfatning, må det være usannsynlig å ha nytte av nivolumab monoterapi.
• Pasienter må ha sykdom som kan biopsi på tidspunktet for registrering, da biopsier kreves for å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver aktiv historie med en kjent autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose som krever hormonerstatning, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg.
• Personer med en historie med interstitiell lungesykdom som har krevd intubasjon i det siste (dvs. som astma eller KOLS).
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere.
• Pasienter som får annen kreftbehandling.
• Pasienter med ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter med hjernemetastaser må ha stabil nevrologisk status etter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i minst 2 uker uten bruk av steroider eller på stabil eller avtagende dose på < 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og må være uten nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Pasienter med karsinomatøs meningitt i anamnesen er ikke kvalifisert.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som entinostat, azacitidin eller Nivolumab.
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi entinostat, azacitidin og Nivolumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med entinostat, bør azacitidin eller Nivolumab avbrytes hvis moren behandles etter denne protokollen.
• HIV-positive pasienter er ekskludert. (Pasienter kan ikke ha kjent historie med HIV. Testing for det ved baseline er ikke nødvendig med mindre det er mistanke om at de kan ha det).
• Pasienter med aktiv hepatitt B eller hepatitt C er ekskludert. (Pasienter kan ikke ha kjent historie med hepatitt B eller hepatitt C. Testing for det ved baseline er ikke nødvendig med mindre det er mistanke om at de kan ha det).
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Pasienter med malabsorpsjon i tynntarmen eller andre tilstander som vil utelukke administrering av oral medisin.
• Tidligere behandling med DNA-metyltransferasebehandling eller HDAC-hemmerbehandling.