Estudo de terapia epigenética anti-PD1 de fase II em NSCLC. (NA_00084192)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter estágio IIIB, IV ou câncer de pulmão de células não pequenas recorrente histologicamente comprovado. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia pré-tratamento, biópsia por agulha grossa ou quantidade equivalente ou via espécime excisional. (espécime de citologia não aceitável para este fim).
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável. Uma tomografia computadorizada do abdome e da pelve não é necessária para pacientes sem doença nessas áreas.
• Idade > 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de azacitidina com entinostat, ou de Nivolumab, em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula.
• Os efeitos do entinostat, azacitidina e nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por até 23 semanas após a última dose de nivolumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar também devem usar um método contraceptivo adequado por até 31 semanas após a última dose de nivolumabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Todos os pacientes com adenocarcinoma devem ser testados para rearranjos ALK e mutações EGFR (Exon 19 Deletion e Exon 21 L8585R Substitution) e devem ter sido tratados com terapia EGFR ou ALK TKI se houver uma alteração acionável. Se os pacientes forem KRAS positivos, o teste para rearranjos ALK e mutações EGFR não é aplicável.

• Todos os pacientes deveriam ter recebido uma quimioterapia à base de platina. Para pacientes de tipo selvagem EGFR/ALK, não são permitidas mais de duas linhas anteriores de terapia baseadas em quimioterapia para NSCLC avançado ou metastático. Para pacientes com mutação de EGFR ou translocação de ALK, não são permitidas mais de três linhas anteriores de terapia para NSCLC avançado ou metastático. Os pacientes que recusam a quimioterapia à base de platina podem ser admitidos se atenderem a todos os outros critérios.

  • Os pacientes que receberam quimioterapia dupla de platina adjuvante ou neoadjuvante (após cirurgia e/ou radioterapia) e desenvolveram doença recorrente ou metastática dentro de 6 meses após a conclusão da terapia são elegíveis e a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante contará como uma linha de terapia conforme acima.
  • Indivíduos com doença recorrente > 6 meses após quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante à base de platina, que também progrediram posteriormente durante ou após um regime duplo de platina administrado para tratar as recorrências, são elegíveis e não contam como outra linha de terapia para doença avançada.
  • Indivíduos que receberam pemetrexede, bevacizumabe ou erlotinibe como terapia de manutenção (não progressores com quimioterapia dupla à base de platina) e subsequentemente progrediram após a terapia de manutenção são elegíveis e não contam como uma linha de terapia. No entanto, o indivíduo que recebeu um inibidor de tirosina quinase após falha de uma terapia anterior à base de platina, essa terapia com inibidor de tirosina quinase contaria como uma linha adicional de terapia.
  • Os pacientes que foram tratados com agentes PD-1/L1 padrão de tratamento anteriores, sozinhos ou em combinação com quimioterapia, são elegíveis. Os pacientes previamente tratados em ensaios clínicos com agentes de imunoterapia não PD-1/PD-L1 são elegíveis. Os pacientes que foram tratados com um agente PD-1/L1 em ​​mais de 1 linha de terapia (como tratamento padrão ou em ensaio clínico) não são elegíveis.

• Critérios de elegibilidade específicos do braço

  • Braço D: Somente pacientes virgens de tratamento anti-PD-1/PD-L1
  • Braço E e F: Pacientes com experiência em tratamento com anti-PD-1/PD-L1: os pacientes devem ter tido refratário (braço E = menos de 24 semanas desde a primeira dose de anti-PD-1/PD-L1) ou recorrente (braço F = mais de 24 semanas a partir da primeira dose de doença anti-PD-1/PD-L1) durante ou após a terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e, na opinião do investigador, é improvável que se beneficie de monoterapia com nivolumabe.
• Os pacientes devem ter doença passível de biópsia no momento da inscrição, pois as biópsias são necessárias para a participação no estudo.

Critério de exclusão:

• Qualquer história ativa de uma doença autoimune conhecida. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual que requer reposição hormonal ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever.
• Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial que exigiu intubação no passado (ou seja, como asma ou DPOC).
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena.
• Pacientes com metástases cerebrais não controladas. Pacientes com metástases cerebrais devem ter estado neurológico estável após terapia local (cirurgia ou radiação) por pelo menos 2 semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de < 10mg de prednisona diária (ou equivalente) e devem estar sem disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com histórico de meningite carcinomatosa não são elegíveis.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao entinostat, azacitidina ou nivolumab.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque entinostat, azacitidina e nivolumab são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com entinostat, azacitidina ou Nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com este protocolo.
• Pacientes HIV positivos são excluídos. (Os pacientes não podem ter histórico conhecido de HIV. O teste para isso na linha de base não é necessário, a menos que haja suspeita de que eles possam tê-lo).
• Pacientes com hepatite B ou hepatite C ativa são excluídos. (Os pacientes não podem ter histórico conhecido de hepatite B ou hepatite C. O teste inicial não é necessário, a menos que haja suspeita de que eles possam tê-lo).
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Pacientes com má absorção no intestino delgado ou outras condições que impeçam a administração de medicação oral.
• Terapia anterior com terapia de DNA metiltransferase ou terapia com inibidor de HDAC.