Estudio Fase II de Terapia Epigenética Anti-PD1 en NSCLC. (NA_00084192)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB, IV o recidivante comprobado histológicamente. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia previa al tratamiento, ya sea una biopsia con aguja gruesa o una cantidad equivalente o mediante una muestra por escisión. (La muestra de citología no es aceptable para este propósito).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible. No se requiere una tomografía computarizada del abdomen y la pelvis para pacientes sin enfermedad en estas áreas.
• Edad >18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de azacitidina con entinostat, o de Nivolumab, en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1.
• Esperanza de vida de más de 12 semanas.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula.
• Se desconocen los efectos de entinostat, azacitidina y nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y hasta 23 semanas después de la última dosis de nivolumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil también deben utilizar un método anticonceptivo adecuado hasta 31 semanas después de la última dosis de nivolumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Todos los pacientes con adenocarcinoma deben someterse a pruebas de reordenamientos de ALK y mutaciones de EGFR (eliminación del exón 19 y sustitución del exón 21 L8585R) y deben haber sido tratados con terapia de EGFR o ALK TKI si se encuentra que tienen una alteración procesable. Si los pacientes son positivos para KRAS, no es aplicable la prueba de reordenamientos de ALK y mutaciones de EGFR.

• A todos los pacientes se les debería haber ofrecido una quimioterapia basada en platino. Para pacientes con EGFR/ALK de tipo salvaje, no se permiten más de dos líneas de terapia previas basadas en quimioterapia para NSCLC avanzado o metastásico. Para pacientes con mutación de EGFR o translocación de ALK, no se permiten más de tres líneas previas de terapia para NSCLC avanzado o metastásico. Los pacientes que rechazan la quimioterapia basada en platino pueden inscribirse si cumplen con todos los demás criterios.

  • Los pacientes que recibieron quimioterapia doble adyuvante o neoadyuvante con platino (después de cirugía y/o radioterapia) y desarrollaron enfermedad recurrente o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia son elegibles y la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante contará como una línea de terapia como se indicó anteriormente.
  • Los sujetos con enfermedad recurrente > 6 meses después de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basada en platino, que también progresaron posteriormente durante o después de un régimen doble de platino administrado para tratar las recurrencias, son elegibles y no cuentan como otra línea de terapia para la enfermedad avanzada.
  • Los sujetos que recibieron pemetrexed, bevacizumab o erlotinib como terapia de mantenimiento (no progresores con quimioterapia doble basada en platino) y posteriormente progresaron después de la terapia de mantenimiento, son elegibles y no cuentan como una línea de terapia. Sin embargo, el sujeto que recibió un inhibidor de tirosina quinasa después del fracaso de una terapia previa basada en platino, esa terapia de inhibidor de tirosina quinasa contaría como una línea de terapia adicional.
  • Son elegibles los pacientes que han sido tratados con agentes PD-1/L1 estándar de cuidado previo, solos o en combinación con quimioterapia. Los pacientes tratados previamente en ensayos clínicos con agentes de inmunoterapia que no sean PD-1/PD-L1 son elegibles. Los pacientes que han sido tratados con un agente PD-1/L1 en más de una línea de terapia (como atención estándar o en un ensayo clínico) no son elegibles.

• Criterios de elegibilidad específicos del brazo

  • Grupo D: solo pacientes sin tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1
  • Grupo E y F: pacientes con tratamiento anti-PD-1/PD-L1 experimentados: los pacientes deben haber tenido tratamiento refractario (grupo E = menos de 24 semanas desde la primera dosis de anti-PD-1/PD-L1) o recurrente (grupo F =más de 24 semanas desde la primera dosis de anti-PD-1/PD-L1) enfermedad durante o después de la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 y, en opinión del investigador, es poco probable que se beneficie de monoterapia con nivolumab.
• Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia en el momento de la inscripción, ya que se requieren biopsias para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier historial activo de una enfermedad autoinmune conocida. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual que requiera reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que hayan requerido intubación en el pasado (es decir, como el asma o la EPOC).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer.
• Pacientes con metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales deben tener un estado neurológico estable después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 2 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de < 10 mg diarios de prednisona (o equivalente), y deben estar sin disfunción neurológica que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con antecedentes de meningitis carcinomatosa no son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a entinostat, azacitidina o nivolumab.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el entinostat, la azacitidina y el nivolumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con entinostat, azacitidina o nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.
• Se excluyen los pacientes con VIH. (Los pacientes no pueden tener antecedentes conocidos de VIH. No se requieren pruebas al inicio del estudio a menos que se sospeche que pueden tenerlo).
• Se excluyen los pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa. (Los pacientes no pueden tener antecedentes conocidos de hepatitis B o hepatitis C. No es necesario realizar pruebas al inicio del estudio a menos que se sospeche que pueden tenerla).
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con malabsorción en el intestino delgado u otras condiciones que impedirían la administración de medicación oral.
• Terapia previa con terapia de ADN metiltransferasa o terapia con inhibidores de HDAC.