NSCLC II 期抗 PD1 表观遗传治疗研究。 (NA_00084192)

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的 IIIB、IV 期或复发性非小细胞肺癌。 患者必须愿意接受治疗前活检，无论是核心针活检或等量活检，还是通过切除标本。 （细胞学标本不能用于此目的）。
• 患者必须有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >20 毫米或 > 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。 对于这些区域没有疾病的患者，不需要对腹部和骨盆进行 CT 扫描。
• 年龄 > 18 岁。 由于目前没有关于在 <18 岁的患者中使用阿扎胞苷与恩替司他或纳武单抗的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 1。
• 预期寿命大于 12 周。
• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能。
• 恩替司他、阿扎胞苷和纳武单抗对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及最后一剂药物后最多 23 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）纳武利尤单抗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 与有生育能力的女性发生性行为的男性也必须在最后一次纳武利尤单抗给药后长达 31 周内使用适当的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 所有腺癌患者都必须接受 ALK 重排和 EGFR（外显子 19 缺失和外显子 21 L8585R 替代）突变检测，如果发现有可操作的改变，则必须接受 EGFR 或 ALK TKI 治疗。 如果患者为 KRAS 阳性，则不适用 ALK 重排和 EGFR 突变检测。

• 所有患者都应该接受铂类化疗。 对于 EGFR/ALK 野生型患者，对于晚期或转移性非小细胞肺癌，允许不超过两条既往基于化疗的治疗线。 对于 EGFR 突变或 ALK 易位患者，对于晚期或转移性 NSCLC，允许不超过三个既往治疗线。 拒绝铂类化疗的患者，如果符合所有其他标准，可能会被允许入组。

  • 接受辅助或新辅助铂双药化疗（手术和/或放疗后）并在完成治疗后 6 个月内发生复发或转移性疾病的患者符合条件，辅助或新辅助化疗将算作上述一线治疗。
  • 在辅助或新辅助铂类化疗后疾病复发 > 6 个月，并且随后在给予治疗复发的铂双药方案期间或之后进展的受试者符合条件并且不计入晚期疾病的另一线治疗。
  • 接受培美曲塞、贝伐珠单抗或厄洛替尼作为维持治疗的受试者（使用含铂双药化疗的非进展者）并随后在维持治疗后出现进展的受试者符合条件且不计入一线治疗。 然而，在先前基于铂的治疗失败后接受酪氨酸激酶抑制剂的受试者，该酪氨酸激酶抑制剂治疗将算作额外的治疗线。
  • 接受过既往标准护理 PD-1/L1 药物单独治疗或与化疗联合治疗的患者符合条件。 以前在临床试验中使用非 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物治疗的患者符合条件。 在超过 1 线治疗（作为护理标准或临床试验）中接受过 PD-1/L1 药物治疗的患者不符合资格。

• 手臂特定的资格标准

  • D 组：仅限抗 PD-1/PD-L1 治疗初治患者
  • E 组和 F 组：有抗 PD-1/PD-L1 治疗经历的患者：患者必须有难治性（E 组 = 抗 PD-1/PD-L1 首次给药后不到 24 周）或复发（F 组= 在抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗期间或之后，从首次给予抗 PD-1/PD-L1 开始超过 24 周）疾病，并且研究者认为，必须不太可能从中受益纳武单抗单药治疗。
• 由于参与研究需要进行活检，因此患者在入组时必须患有适合活检的疾病。

排除标准：

• 已知自身免疫性疾病的任何活动史。 允许患有白斑病、1 型糖尿病、需要激素替代的残余甲状腺功能减退症或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
• 有间质性肺病病史且过去需要插管的受试者（即 如哮喘或慢性阻塞性肺病）。
• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 2 周以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。
• 正在接受任何其他抗癌治疗的患者。
• 脑转移不受控制的患者。 脑转移患者必须在局部治疗（手术或放疗）后神经系统状态稳定至少 2 周，不使用类固醇或稳定或减少每日剂量 < 10 毫克的泼尼松（或等效物），并且必须没有神经功能障碍会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 有癌性脑膜炎病史的患者不符合条件。
• 归因于与恩替司他、阿扎胞苷或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 已知或疑似对阿扎胞苷或甘露醇过敏
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为恩替司他、阿扎胞苷和纳武单抗是具有致畸或流产作用潜力的药物。 因为使用恩替司他、阿扎胞苷或 Nivolumab 母乳喂养继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受本方案的治疗，则应停止母乳喂养。
• 排除 HIV 阳性患者。 （患者不能知道 HIV 病史。 除非怀疑他们可能有它，否则不需要在基线对其进行测试）。
• 患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎的患者被排除在外。 （患者不能有已知的乙型肝炎或丙型肝炎病史。不需要在基线时进行检测，除非怀疑他们可能患有这种病）。
• 患有需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
• 患有小肠吸收不良或其他无法口服药物的情况的患者。
• 既往接受过 DNA 甲基转移酶疗法或 HDAC 抑制剂疗法。