Исследование эпигенетической терапии фазы II против PD1 при НМРЛ. (NA_00084192)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную стадию IIIB, IV или рецидив немелкоклеточного рака легкого. Пациенты должны быть готовы пройти биопсию перед лечением, либо биопсию толстой иглы, либо эквивалентный объем, либо с помощью эксцизионного образца. (цитологический образец для этой цели неприемлем).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания. КТ брюшной полости и таза не требуется для пациентов без заболеваний в этих областях.
• Возраст >18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении азацитидина с энтиностатом или ниволумаба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга.
• Влияние энтиностата, азацитидина и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение 23 недель после приема последней дозы препарата. ниволумаб. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, также должны использовать адекватный метод контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы ниволумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Все пациенты с аденокарциномой должны быть проверены на перегруппировку ALK и мутации EGFR (делеция экзона 19 и замена экзона 21 L8585R) и должны пройти лечение с помощью терапии EGFR или ALK TKI, если обнаружено требующее действия изменение. Если пациенты положительны по KRAS, тестирование на перестройки ALK и мутации EGFR неприменимо.

• Всем пациентам должна была быть предложена химиотерапия на основе препаратов платины. Для пациентов с диким типом EGFR/ALK разрешено не более двух предшествующих химиотерапевтических линий терапии распространенного или метастатического НМРЛ. Для пациентов с мутацией EGFR или транслокацией ALK разрешено не более трех предшествующих линий терапии распространенного или метастатического НМРЛ. Пациенты, которые отказываются от химиотерапии на основе платины, могут быть допущены к участию, если они соответствуют всем остальным критериям.

  • Пациенты, получившие адъювантную или неоадъювантную платино-двойную химиотерапию (после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии) и у которых в течение 6 месяцев после завершения терапии развилось рецидивирующее или метастатическое заболевание, имеют право на участие, и адъювантная или неоадъювантная химиотерапия будет учитываться как линия терапии, как указано выше.
  • Субъекты с рецидивом заболевания > 6 месяцев после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии на основе препаратов платины, у которых также впоследствии наблюдалось прогрессирование во время или после двухкомпонентного режима платиновой терапии, назначаемого для лечения рецидивов, соответствуют критериям и не учитываются в качестве другой линии терапии при распространенном заболевании.
  • Субъекты, получавшие пеметрексед, бевацизумаб или эрлотиниб в качестве поддерживающей терапии (не прогрессирующие с двойной химиотерапией на основе платины) и впоследствии прогрессировавшие после поддерживающей терапии, соответствуют критериям и не учитываются в качестве линии терапии. Тем не менее, субъект, который получил ингибитор тирозинкиназы после неудачи предыдущей терапии на основе платины, эта терапия ингибитором тирозинкиназы будет считаться дополнительной линией терапии.
  • Пациенты, которые ранее лечились стандартными препаратами PD-1/L1, отдельно или в сочетании с химиотерапией, имеют право на участие. Пациенты, ранее получавшие лечение в рамках клинических испытаний иммунотерапевтическими агентами, отличными от PD-1/PD-L1, имеют право на участие. Пациенты, которых лечили препаратом PD-1/L1 более чем в одной линии терапии (в качестве стандартной терапии или в клинических испытаниях), не имеют права на участие.

• Критерии приемлемости для конкретных рук

  • Группа D: только пациенты, ранее не получавшие анти-PD-1/PD-L1 лечения
  • Группа E и F: пациенты, получавшие лечение анти-PD-1/PD-L1: у пациентов должна была быть рефрактерная (группа E = менее 24 недель после первой дозы анти-PD-1/PD-L1) или рецидивирующая (группа F) = более 24 недель после первой дозы анти-PD-1/PD-L1) заболевание во время или после анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапии и, по мнению исследователя, маловероятно, что польза от монотерапия ниволумабом.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся биопсии на момент включения в исследование, поскольку биопсия необходима для участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Любая активная история известного аутоиммунного заболевания. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом, требующим заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Субъекты с историей интерстициального заболевания легких, которое требовало интубации в прошлом (т. например, астма или ХОБЛ).
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого.
• Пациенты, получающие любую другую противораковую терапию.
• Пациенты с неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Пациенты с метастазами в головной мозг должны иметь стабильный неврологический статус после местной терапии (хирургической или лучевой) в течение не менее 2 недель без использования стероидов или при стабильной или снижающейся дозе < 10 мг преднизолона в день (или эквивалента) и не должны иметь неврологической дисфункции, которая исказит оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с карциноматозным менингитом в анамнезе не подходят.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энтиностатом, азацитидином или ниволумабом.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину или манниту.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку энтиностат, азацитидин и ниволумаб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энтиностатом, азацитидином или ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится по этому протоколу.
• Исключаются ВИЧ-положительные пациенты. (У пациентов не может быть известной истории ВИЧ. Тестирование на него на исходном уровне не требуется, если только не подозревается, что он может быть у них).
• Исключаются пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С. (Пациенты не могут иметь в анамнезе гепатит В или гепатит С. Исходное тестирование на него не требуется, если только не подозревается, что он у них может быть).
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Пациенты с нарушением всасывания в тонкой кишке или другими состояниями, препятствующими приему пероральных препаратов.
• Предшествующая терапия ДНК-метилтрансферазой или ингибитором HDAC.