Studie fáze II anti-PD1 epigenetické terapie u NSCLC. (NA_00084192)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázané stadium IIIB, IV nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii před léčbou, buď biopsii jádrovou jehlou nebo ekvivalentní množství, nebo pomocí excizního vzorku. (cytologický vzorek není pro tento účel přijatelný).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění. CT vyšetření břicha a pánve není vyžadováno u pacientů bez onemocnění v těchto oblastech.
• Věk >18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití azacitidinu s entinostatem nebo nivolumabem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně.
• Účinky entinostatu, azacitidinu a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu až 23 týdnů po poslední dávce nivolumab. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí také používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu až 31 týdnů po poslední dávce nivolumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Všichni pacienti s adenokarcinomem musí být testováni na přeuspořádání ALK a mutace EGFR (delece exonu 19 a substituce exonu 21 L8585R) a musí být léčeni terapií EGFR nebo ALK TKI, pokud se zjistí, že došlo ke změně. Pokud jsou pacienti pozitivní na KRAS, testování na přeuspořádání ALK a mutace EGFR není použitelné.

• Všem pacientům měla být nabídnuta chemoterapie na bázi platiny. U pacientů divokého typu s EGFR/ALK nejsou povoleny více než dvě předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického NSCLC založené na chemoterapii. U pacientů s mutací EGFR nebo translokací ALK nejsou povoleny více než tři předchozí linie terapie pokročilého nebo metastatického NSCLC. Pacientům, kteří odmítnou chemoterapii na bázi platiny, může být umožněno zapsat se, pokud splňují všechna ostatní kritéria.

  • Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní platinovou dubletovou chemoterapii (po chirurgickém zákroku a/nebo radiační terapii) au nichž se do 6 měsíců po dokončení terapie rozvinulo recidivující nebo metastatické onemocnění, jsou způsobilí a adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie se bude počítat jako linie terapie, jak je uvedeno výše.
  • Subjekty s rekurentním onemocněním > 6 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii na bázi platiny, u kterých se také následně progredovaly během nebo po režimu platina-dublet podávaného k léčbě recidiv, jsou způsobilé a nepočítají se jako další linie terapie pokročilého onemocnění.
  • Subjekty, které dostávaly pemetrexed, bevacizumab nebo erlotinib jako udržovací terapii (neprogresoři s dubletovou chemoterapií na bázi platiny) a následně progredovali po udržovací terapii, jsou způsobilí a nezapočítávají se jako linii terapie. Avšak u subjektu, který dostával inhibitor tyrosinkinázy po selhání předchozí terapie na bázi platiny, by se tato terapie inhibitorem tyrosinkinázy považovala za další linii terapie.
  • Pacienti, kteří byli léčeni předchozí standardní péčí PD-1/L1 látkami, samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou způsobilí. Pacienti, kteří byli dříve léčeni v klinických studiích imunoterapeutickými látkami bez PD-1/PD-L1, jsou způsobilí. Pacienti, kteří byli léčeni látkou PD-1/L1 ve více než 1 linii terapie (jako standardní péče nebo v klinické studii), nejsou způsobilí.

• Kritéria způsobilosti specifická pro pobočku

  • Rameno D: Pouze pacienti dosud neléčení anti-PD-1/PD-L1
  • Rameno E & F: Pacienti s léčbou anti-PD-1/PD-L1: Pacienti museli mít refrakterní (rameno E = méně než 24 týdnů od první dávky anti-PD-1/PD-L1) nebo recidivující (rameno F = více než 24 týdnů od první dávky onemocnění anti-PD-1/PD-L1) během nebo po léčbě anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a podle názoru zkoušejícího musí být nepravděpodobné, že bude mít prospěch z monoterapie nivolumabem.
• Pacienti musí mít v době zařazení do studie onemocnění, které lze provést biopsií, protože pro účast ve studii jsou vyžadovány biopsie.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli aktivní historie známého autoimunitního onemocnění. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou vyžadující hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, které v minulosti vyžadovalo intubaci (tj. jako je astma nebo CHOPN).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 2 týdny.
• Pacienti, kteří dostávají jinou protinádorovou léčbu.
• Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku. Pacienti s metastázami v mozku musí mít stabilní neurologický stav po lokální léčbě (chirurgický zákrok nebo ozařování) po dobu nejméně 2 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce < 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zmátlo hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou karcinomatózní meningitidy nejsou vhodní.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako entinostat, azacitidin nebo nivolumab.
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože entinostat, azacitidin a nivolumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky entinostatem, azacitidinem nebo nivolumabem by mělo být kojení přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni. (Pacienti nemohou znát historii HIV. Testování na základní linii není vyžadováno, pokud není podezření, že ji mohou mít).
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C jsou vyloučeni. (Pacienti nemohou mít v anamnéze hepatitidu B nebo hepatitidu C. Testování na ní na začátku není nutné, pokud není podezření, že by ji mohli mít).
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti s malabsorpcí v tenkém střevě nebo jinými stavy, které by znemožňovaly podávání perorálních léků.
• Předchozí léčba terapií DNA metyltransferázou nebo terapií inhibitory HDAC.