Phase-II-Studie zur epigenetischen Anti-PD1-Therapie bei NSCLC. (NA_00084192)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch nachgewiesenes Stadium IIIB, IV oder wiederkehrenden nichtkleinzelligen Lungenkrebs haben. Die Patienten müssen bereit sein, sich vor der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, entweder einer Kernnadelbiopsie oder einer gleichwertigen Menge oder einer Exzisionsprobe. (Zytologieproben sind für diesen Zweck nicht akzeptabel).
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken oder als > 20 mm genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 für die Bewertung messbarer Krankheiten. Eine CT-Untersuchung des Bauches und des Beckens ist bei Patienten ohne Erkrankung in diesen Bereichen nicht erforderlich.
• Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Azacitidin mit Entinostat oder von Nivolumab bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen.
• Die Auswirkungen von Entinostat, Azacitidin und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie bis zu 23 Wochen nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Nivolumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Auch Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen bis zu 31 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis eine geeignete Verhütungsmethode anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Alle Patienten mit Adenokarzinom müssen auf ALK-Umlagerungen und EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletion und Exon 21 L8585R-Substitution) getestet werden und mit EGFR- oder ALK-TKI-Therapie behandelt worden sein, wenn eine umsetzbare Veränderung festgestellt wird. Wenn Patienten KRAS-positiv sind, ist ein Test auf ALK-Umlagerungen und EGFR-Mutationen nicht anwendbar.

• Allen Patienten hätte eine platinbasierte Chemotherapie angeboten werden sollen. Für EGFR/ALK-Wildtyp-Patienten sind nicht mehr als zwei vorherige chemotherapiebasierte Therapielinien für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC zulässig. Für EGFR-mutierte oder ALK-translozierte Patienten sind nicht mehr als drei vorherige Therapielinien für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC zulässig. Patienten, die eine platinbasierte Chemotherapie ablehnen, können möglicherweise zur Aufnahme zugelassen werden, wenn sie alle anderen Kriterien erfüllen.

  • Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Platin-Dublett-Chemotherapie (nach Operation und/oder Strahlentherapie) erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende oder metastasierende Erkrankung entwickelten, sind förderfähig und die adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie zählt wie oben als Therapielinie.
  • Patienten mit rezidivierenden Erkrankungen > 6 Monate nach einer adjuvanten oder neoadjuvanten platinbasierten Chemotherapie, bei denen es anschließend während oder nach einer Platin-Dublett-Therapie zur Behandlung der Rezidive zu einer Progression kam, sind berechtigt und zählen nicht als weitere Therapielinie für fortgeschrittene Erkrankungen.
  • Teilnehmer, die Pemetrexed, Bevacizumab oder Erlotinib als Erhaltungstherapie erhalten haben (nicht progressive Patienten mit platinbasierter Dublett-Chemotherapie) und anschließend nach der Erhaltungstherapie Fortschritte gemacht haben, sind teilnahmeberechtigt und zählen nicht als Therapielinie. Bei Probanden, die nach dem Versagen einer vorherigen platinbasierten Therapie einen Tyrosinkinase-Inhibitor erhielten, würde diese Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie jedoch als zusätzliche Therapielinie gelten.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor mit Standard-PD-1/L1-Wirkstoffen allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor in klinischen Studien mit Nicht-PD-1/PD-L1-Immuntherapeutika behandelt wurden. Patienten, die in mehr als einer Therapielinie (als Standardtherapie oder in einer klinischen Studie) mit einem PD-1/L1-Wirkstoff behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Armspezifische Zulassungskriterien

  • Arm D: Nur anti-PD-1/PD-L1-behandlungsnaive Patienten
  • Arm E und F: Patienten mit Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung: Die Patienten müssen refraktär (Arm E = weniger als 24 Wochen nach der ersten Dosis von Anti-PD-1/PD-L1) oder rezidivierend (Arm F) gewesen sein =mehr als 24 Wochen nach der ersten Dosis der Anti-PD-1/PD-L1-Erkrankung während oder nach der Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie und nach Ansicht des Prüfarztes muss es unwahrscheinlich sein, dass sie davon profitiert Nivolumab-Monotherapie.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme an einer Krankheit leiden, die für eine Biopsie geeignet ist, da für die Teilnahme an der Studie Biopsien erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

• Jede aktive Vorgeschichte einer bekannten Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
• Personen mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die in der Vergangenheit eine Intubation erforderte (d. h. wie Asthma oder COPD).
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Patienten, die eine andere Krebstherapie erhalten.
• Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen müssen nach mindestens zweiwöchiger lokaler Therapie (Operation oder Bestrahlung) ohne den Einsatz von Steroiden oder bei stabiler oder abnehmender Dosis von < 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich einen stabilen neurologischen Status haben und dürfen keine neurologischen Funktionsstörungen aufweisen würde die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen. Patienten mit einer karzinomatösen Meningitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Entinostat, Azacitidin oder Nivolumab zurückzuführen sind.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Entinostat, Azacitidin und Nivolumab Wirkstoffe mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Entinostat, Azacitidin oder Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.
• HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen. (Bei Patienten darf keine HIV-Vorgeschichte bekannt sein. Ein Test zu Studienbeginn ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht der Verdacht, dass die Person daran erkrankt sein könnte.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C sind ausgeschlossen. (Bei Patienten darf in der Vorgeschichte keine Hepatitis B oder Hepatitis C bekannt sein. Ein Test darauf zu Studienbeginn ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht der Verdacht, dass sie daran leiden könnten.)
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit Malabsorption im Dünndarm oder anderen Erkrankungen, die eine orale Medikamentengabe ausschließen würden.
• Vorherige Therapie mit DNA-Methyltransferase-Therapie oder HDAC-Inhibitor-Therapie.