Caractérisation clinique et moléculaire des syndromes orofacio-digitaux et autres phénotypes cliniques secondaires à des mutations du gène OFD1 (OFD1)

Critère d'intégration:

Groupe 1 : Étudier les bases moléculaires des syndromes OFD Patients sur lesquels des prélèvements ont été effectués - déclaration au Ministère en cours Patients ayant un syndrome OFD avec des prélèvements dans la collection DC-2009-1045 et dont la déclaration au Ministère est en cours , seront inclus dans cette étude. En effet, les prélèvements sanguins de 65 patients nous ont été transmis depuis 2002 pour l'étude du gène OFD l grâce à un recrutement national et international : 35 présentaient des signes cliniques plus ou moins associés à un mode de transmission évoquant le syndrome OFD l et 30 présentaient d'autres formes d'OFD (OFDII, OFDVI, OFDVII, OFDVIII et OFDIX) ou un syndrome polymalformatif avec atteinte d'OFD (OFD+). Nous avons donc constitué une deuxième collection d'échantillons d'ADN de 33 patients atteints du syndrome OFD ou d'un syndrome polymalformatif avec atteinte OFD, qui ne présentaient ni mutation ni réarrangement du gène OFD1.

Les données cliniques sont déjà disponibles auprès du docteur Christel Thauvin-Robinet, responsable de ce recueil. Ces patients ont signé un formulaire de non-opposition permettant l'utilisation de leurs prélèvements sanguins pour la recherche sur les syndromes OFD. Ces patients seront donc inclus dans cette nouvelle étude sans avoir besoin d'un nouveau consentement. Seule une lettre d'information leur sera envoyée (annexe 4A)

Patients nouvellement inclus Les critères d'inclusion des patients sont principalement cliniques et/ou paracliniques, basés sur l'investigation clinique habituellement menée dans le cadre du suivi de ces patients. Tout cas index doit présenter un syndrome OFD avec des résultats normaux pour l'étude du gène OFD1 par séquençage direct de l'ADN génomique et une recherche de réarrangements majeurs par PCR quantitative. Les cas index peuvent être des enfants (dès la naissance) ou des adultes, hommes ou femmes, avec des syndromes sporadiques ou familiaux.

Les patients seront recrutés par les investigateurs cliniques de cette étude. Ces patients pourraient être :

• les patients déjà connus de l'investigateur, qui prendra contact avec le patient pour l'inviter à participer à la recherche,
• ou de nouveaux patients vus lors d'une consultation dans la première année de l'étude (période d'inclusion) Le dossier clinique qui accompagne chaque échantillon comprendra un formulaire de rapport de cas, un arbre généalogique, des photographies du patient un formulaire de consentement éclairé écrit signé Parents symptomatiques et asymptomatiques peuvent également être inclus dans notre étude, une fois leur consentement éclairé écrit fourni, afin d'exclure un polymorphisme par CGH-array ou biologie moléculaire, ou pour confirmer la ségrégation d'une mutation.

Les mineurs ne seront inclus dans notre étude que s'ils sont symptomatiques. Tous ceux qui participent à cette recherche, qu'ils soient malades ou proches sains ou asymptomatiques, doivent être couverts par une caisse nationale d'assurance maladie.

Groupe 2 : Etude de la forme du retard mental syndromique lié à l'X secondaire à des mutations du gène OFD1 Cohortes de patients préexistants

Deux types de populations différents pourraient être inclus :

• Garçons atteints du syndrome de Joubert avec hypoplasie cérébelleuse à l'origine du signe "molaire" en IRM cérébrale et résultat négatif pour les mutations des gènes impliqués dans le syndrome de Joubert tel que décrit par le Docteur Burglen (Hôpital Trousseau, APHP)

• Garçons avec un phénotype qui pourrait être lié à des mutations du gène OFD1 :

  • Une cohorte de garçons atteints de polydactylie+/- rétinite pigmentaire juvénile ou d'obésité qui ont été dépistés négatifs pour les mutations du gène BBS recrutés par le Professeur Dollfus (CHU Strasbourg)
  • Une cohorte d'hommes atteints de macrocéphalie sévère (>+4SD) avec un dépistage négatif des mutations du gène GPC3 recrutés par le Docteur Rossignol (CHU Trousseau, Paris) et le Docteur Raynaud (CHU Tours).
  • Une cohorte d'hommes atteints d'infections pulmonaires récurrentes, de macrocéphalie (>+4SD) et de dépistage négatif des mutations du gène MECP2 recrutés auprès du Docteur Philippe (CHU Nancy), du Docteur Badens (CHU Marseille), du Professeur Bieth (CHU Toulouse) et du Professeur Touraine ( CHU St Etienne).

Le dossier clinique qui accompagne chaque échantillon d'ADN comprendra un formulaire de rapport de cas, un arbre généalogique, des photographies du patient un formulaire de consentement éclairé écrit signé

Patients nouvellement inclus Les critères d'inclusion des patients sont principalement cliniques et/ou paracliniques, basés sur l'investigation clinique habituellement menée dans le cadre du suivi de ces patients. Tous les cas index seront des hommes qui devront présenter : (1) un syndrome de Joubert avec des résultats normaux pour les gènes responsables du syndrome de Joubert ou (3) un retard mental syndromique plus ou moins associé à une polydactylie, une obésité, une macrocéphalie, une rétinopathie pigmentaire, des infections récurrentes et/ou le signe "molaire" sur l'IRM cérébrale. Les cas index peuvent être des nourrissons (dès la naissance) ou des adultes, des cas sporadiques ou familiaux avec un mode de transmission compatible avec la transmission liée à l'X.

Les patients seront recrutés par les investigateurs cliniques de cette étude. Ces patients pourraient être :

• les patients déjà connus de l'investigateur, qui prendra contact avec le patient pour l'inviter à participer à la recherche,
• ou de nouveaux patients vus lors d'une consultation dans la première année de l'étude (période d'inclusion) Le dossier clinique qui accompagne chaque échantillon comprendra un formulaire de rapport de cas, un arbre généalogique, des photographies du patient un formulaire de consentement éclairé écrit signé Parents symptomatiques et asymptomatiques peuvent également être inclus dans notre étude, une fois leur consentement éclairé écrit fourni, afin d'exclure un polymorphisme par CGH-array ou biologie moléculaire, ou pour confirmer la ségrégation d'une mutation.

Les mineurs ne seront inclus dans notre étude que s'ils sont symptomatiques. Tous ceux qui participent à cette recherche, qu'ils soient malades ou proches sains ou asymptomatiques, doivent être couverts par une caisse nationale d'assurance maladie.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude si les données cliniques ne répondent pas aux critères définis ci-dessus.

Les patients atteints du syndrome OFD chez qui le séquençage des exons ou des jonctions exon-intron du gène OFD1 de l'ADN génomique et la recherche de remaniements majeurs par PCR quantitative identifient une mutation causale ne seront pas inclus dans cette étude.

Les patients suivants seront également exclus de l'étude :

• ceux qui ne souhaitent pas fournir d'échantillon de sang,
• ceux qui n'ont pas fourni de consentement éclairé écrit,
• ceux qui n'ont pas d'assurance maladie nationale,
• les personnes placées en garde à vue à la suite d'une décision judiciaire ou administrative.