Effet du glucose sur l'intervalle QTc dans le diabète de type 1

Critère d'intégration

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Le sujet est un homme ou une femme avec un diagnostic confirmé de diabète sucré de type 1 avec déficience en peptide C, taux d'HbA1c ≤ 60 mmol/mol et âgé de 20 à 64 ans (inclus) au moment du dépistage.
2. En bonne santé (à l'exception du diagnostic confirmé de diabète sucré de type 1 avec déficit en peptide C) à l'examen physique lors du dépistage et à l'admission au jour -1.
3. Indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 30 kg/m2 (inclus) lors de la sélection et à l'admission au jour -1, poids corporel d'au moins 48 kg.
4. Résultats des tests d'hématologie, de biochimie et d'analyse d'urine dans la fourchette normale dans une mesure cliniquement pertinente lors du dépistage et à l'admission.

5. Sujets féminins qui sont soit :

   1. Potentiel de non-procréation, par ex. post-ménopausique (telle que définie comme une aménorrhée depuis au moins 12 mois sans autre cause médicale) ou stérile en permanence (les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale) OU
   2. Potentiel de procréer ET (si hétérosexuellement actif) accepter d'utiliser une ou plusieurs formes de contraception hautement efficace telles que définies ci-dessous, en commençant au moins un cycle menstruel avant la première administration du médicament à l'étude et en continuant jusqu'à au moins 3 mois après la fin de l'exposition systémique du médicament à l'étude.

   Les méthodes contraceptives hautement efficaces pour les femmes sont les suivantes :

   • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation comme suit :
   • Oral
   • Intravaginal
   • Transdermique
   • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation comme suit :
   • Oral
   • Injectables
   • Implantable
   • Dispositif intra-utérin (DIU)
   • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
   • Occlusion tubaire bilatérale
   • Partenaire masculin vasectomisé (avec preuve documentée d'azoospermie)

6. Les sujets masculins, s'ils sont hétérosexuels actifs et avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire enceinte ou allaitante, doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin) pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration du médicament à l'étude. Les partenaires féminines de sujets masculins en âge de procréer doivent utiliser une ou plusieurs formes de contraception hautement efficaces telles que définies ci-dessus, en commençant au moins un cycle menstruel avant la première administration du médicament à l'étude (du sujet masculin) et en continuant jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

   Pour les sujets masculins ayant subi une vasectomie (avec preuve documentée d'azoospermie si possible) et acceptant d'utiliser une méthode barrière (préservatif masculin) pendant la période indiquée, aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est requise par leur partenaire féminine.

7. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, signé personnellement et daté pour participer à l'étude, conformément à la directive E6 (1996) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) de l'ICH et aux réglementations applicables, avant de terminer toute procédure liée à l'étude.
8. Capacité à bien communiquer avec l'enquêteur dans la langue locale, et à comprendre et à se conformer aux exigences de l'étude.
9. Le sujet a un régime de traitement du diabète stable.

Critère d'exclusion

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Antécédents ou preuves cliniques de complications secondaires liées au diabète de type 1, en particulier la neuropathie autonome, les troubles du rythme, les antécédents médicaux de syncope et les anomalies du potassium.
2. Antécédents ou preuves cliniques de toute maladie et / ou existence de toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude (appendicectomie et herniotomie autorisées, cholécystectomie non autorisée).
3. Antécédents ou preuves cliniques de maladie microvasculaire, y compris l'insuffisance rénale chronique, la dégénérescence maculaire ou toute autre maladie attribuée au système microvasculaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter le résultat de l'étude.
4. Hospitalisation récente due à une hypoglycémie ou une hyperglycémie au cours du dernier mois.
5. Antécédents de syncope cliniquement significative.
6. Antécédents familiaux de mort subite.
7. Antécédents cliniquement significatifs ou antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital (p. syndrome de Romano-Ward, syndrome de Jervell et Lange-Nielson) ou syndrome de Brugada.
8. Antécédents d'arythmies cliniquement significatives et de cardiopathie ischémique (en particulier les arythmies ventriculaires, la fibrillation auriculaire (FA), la conversion récente de la FA ou les spasmes coronariens).
9. Conditions prédisposant le volontaire à des déséquilibres électrolytiques autres que le diabète de type 1 (par ex. états nutritionnels altérés, vomissements chroniques, anorexie mentale, boulimie nerveuse).
10. Anomalies de l'ECG dans l'ECG standard à 12 dérivations (au dépistage, au jour -1 ou avant l'administration du jour 1) et l'ECG Holter à 12 dérivations sur 24 heures ou une évaluation équivalente et/ou un test d'effort sous-maximal (au dépistage) qui, de l'avis de l'investigateur interférera avec l'analyse ECG.

11. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc. Cela inclut les sujets présentant l'un des éléments suivants (au dépistage, au jour 1 ou avant la dose du jour 1) :

    • Dysfonctionnement du nœud sinusal.
    • Allongement cliniquement significatif de l'intervalle PR (PQ).
    • Bloc AV intermittent du deuxième ou du troisième degré.
    • Bloc de branche incomplet ou complet.
    • Arythmie cardiaque soutenue, y compris (mais sans s'y limiter) la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supraventriculaire ; toute arythmie symptomatique à l'exception des extra-systoles isolées.
    • Plus de 200 battements ectopiques ventriculaires en 24 heures.
    • Tachycardie ventriculaire (tachycardie ventriculaire définie comme ≥ 3 battements ectopiques ventriculaires successifs à une fréquence > 120 bpm).
    • Morphologie anormale de l'onde T.
    • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms. Le sujet présentant des écarts limites par rapport à ces critères peut être inclus si les écarts ne présentent pas de risque pour la sécurité, et si convenu entre le cardiologue désigné et le PI.

12. A des signes vitaux en dehors de la plage normale suivante lors du dépistage, avant la dose du jour -1 ou du jour 1 :

    1. Tension artérielle (TA) :

       TA en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal) :

       • Pression artérielle systolique : 90 - 140 mmHg.
       • Pression artérielle diastolique : 40 - 90 mmHg.
    2. Pouls en décubitus dorsal après au moins 5 minutes de repos : 45 - 90 bpm.
13. Signes et/ou symptômes d'une maladie aiguë cliniquement pertinente au cours de la période de quatre semaines précédant le dépistage.
14. Veines inadaptées à la ponction intraveineuse ou à la canulation sur l'un ou l'autre bras (par ex. veines difficiles à localiser, à accéder ou à ponctionner, veines ayant tendance à se rompre pendant ou après la ponction).
15. Hypersensibilité connue à tout médicament administré au cours de l'essai.
16. Utilisation de médicaments sur ordonnance (autres que leur insuline habituelle) dans les 14 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 1, ou tout médicament en vente libre (OTC) (y compris les préparations multivitaminées, à base de plantes ou homéopathiques, à l'exclusion de la contraception hormonale, de l'hormonothérapie substitutive et/ou d'une dose occasionnelle d'acétaminophène) dans les 7 jours précédant le jour 1 de la période d'administration.
17. Administration d'antibiotiques 7 jours avant l'admission pour l'étude ou plan de prise d'antibiotiques pendant l'étude.
18. Traitement avec un médicament expérimental dans les quatre semaines précédant l'admission ou ayant participé à plus de trois études de médicaments expérimentaux dans l'année précédant l'admission.
19. Résultats de test positifs pour l'alcool ou les drogues lors de la sélection et le jour -1.
20. Présence ou antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 5 dernières années, ou incapacité à s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 48 heures avant le dépistage, le dosage et chaque visite programmée jusqu'à la fin de l'étude. L'abus d'alcool est défini comme une consommation hebdomadaire régulière de plus de 14 unités (pour les hommes et les femmes), en utilisant le suivi de l'alcool NHS suivant http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
21. Utilisation de tabac sous quelque forme que ce soit (par exemple, fumer ou mâcher) ou d'autres produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit (par exemple, gomme, timbre, cigarettes électroniques) dans les 3 mois précédant le premier jour de dosage prévu.
22. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), l'anticorps de l'hépatite C (Ac anti-VHC) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac anti-VIH) lors du dépistage.
23. A une incapacité légale ou mentale ou des barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates avec les exigences de l'étude lors de la sélection.
24. Toute circonstance ou condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la pleine participation à l'étude ou le respect du protocole.
25. Une incapacité à suivre un régime alimentaire et un horaire de repas standardisés ou une incapacité à jeûner, comme requis pendant l'étude.
26. Échec de l'écran antérieur (lorsque la cause de l'échec de l'écran n'est pas considérée comme temporaire), participation ou inscription à cette étude. Les sujets qui ont initialement échoué en raison de problèmes temporaires non significatifs sur le plan médical sont éligibles pour un nouveau dépistage une fois la cause résolue.
27. Objection du médecin généraliste (GP) à l'entrée du sujet dans l'étude.