Effetto del glucosio sull'intervallo QTc nel diabete di tipo 1

Criterio di inclusione

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Il soggetto è un maschio o una femmina con diagnosi confermata di deficit di peptide C, diabete mellito di tipo 1, livelli di HbA1c di ≤ 60 mmol/mol e 20-64 anni di età (inclusi) allo screening.
2. Sano (a parte la diagnosi confermata di diabete mellito di tipo 1 con carenza di peptide C) all'esame obiettivo allo screening e al ricovero il giorno -1.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 (inclusi) allo screening e al ricovero il giorno -1, peso corporeo di almeno 48 kg.
4. Risultati dei test di ematologia, biochimica e analisi delle urine entro il range normale in misura clinicamente rilevante allo screening e al momento del ricovero.

5. Soggetti di sesso femminile che sono:

   1. Potenziale non fertile, ad es. post-menopausa (come definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza causa medica alternativa) o permanentemente sterile (i metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale) OPPURE
   2. Potenziale fertile E (se eterosessuale attivo) accetta di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficace come definito di seguito, iniziando almeno un ciclo mestruale prima della prima somministrazione del farmaco in studio e continuando fino ad almeno 3 mesi dopo la fine dell'esposizione sistemica del farmaco in studio.

   I metodi contraccettivi altamente efficaci per le donne sono i seguenti:

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione come segue:
   • Orale
   • Intravaginale
   • Transdermico
   • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione come segue:
   • Orale
   • Iniettabile
   • Impiantabile
   • Dispositivo intrauterino (IUD)
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
   • Occlusione tubarica bilaterale
   • Partner maschile vasectomizzato (con evidenza documentata di azoospermia)

6. I soggetti di sesso maschile, se eterosessuali attivi e con una partner femminile in età fertile o una partner incinta o che allatta, devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo maschile) per il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile in età fertile devono utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficace come definito sopra, iniziando almeno un ciclo mestruale prima della prima somministrazione (del soggetto di sesso maschile) del farmaco in studio e continuando fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultimo dose del farmaco in studio.

   Per i soggetti di sesso maschile che hanno subito una vasectomia (con evidenza documentata di azoospermia, se possibile) e accettano di utilizzare un metodo di barriera (preservativo maschile) per il periodo di tempo indicato, non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo da parte della loro partner.

7. Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida ICH Good Clinical Practice (GCP) E6 (1996) e le normative applicabili, prima di completare qualsiasi procedura relativa allo studio.
8. Capacità di comunicare bene con lo sperimentatore nella lingua locale e di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.
9. Il soggetto ha un regime di trattamento diabetico stabile.

Criteri di esclusione

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Anamnesi o evidenza clinica di complicanze secondarie correlate al diabete mellito di tipo 1, in particolare neuropatia autonomica, disturbi del ritmo, anamnesi post-medica di sincope e anomalie del potassio.
2. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi malattia e/o esistenza di qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio (appendicectomia ed erniotomia consentite, colecistectomia non consentita).
3. Anamnesi o evidenza clinica di malattia microvascolare inclusa insufficienza renale cronica, degenerazione maculare o qualsiasi altra malattia attribuita al sistema microvascolare che secondo l'opinione dello sperimentatore può influenzare l'esito dello studio.
4. Recente ricovero ospedaliero dovuto a ipoglicemia o iperglicemia nell'ultimo mese.
5. Storia di sincope clinicamente significativa.
6. Storia familiare di morte improvvisa.
7. Storia clinicamente significativa o storia familiare di sindrome del QT lungo congenita (ad es. sindrome di Romano-Ward, sindrome di Jervell e Lange-Nielson) o sindrome di Brugada.
8. Storia di aritmie clinicamente significative e cardiopatia ischemica (in particolare aritmie ventricolari, fibrillazione atriale (FA), recente conversione da FA o spasmo coronarico).
9. Condizioni che predispongono il volontario a squilibri elettrolitici diversi dal diabete di tipo 1 (ad es. stati nutrizionali alterati, vomito cronico, anoressia nervosa, bulimia nervosa).
10. Anomalie dell'ECG nell'ECG standard a 12 derivazioni (allo screening, giorno -1 o pre-dose del giorno 1) e nell'ECG Holter a 12 derivazioni delle 24 ore o una valutazione equivalente e/o test da sforzo submassimale (allo screening) che a parere dello sperimentatore interferirà con l'analisi dell'ECG.

11. Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Ciò include i soggetti con una delle seguenti condizioni (allo screening, al giorno 1 o prima della somministrazione del giorno 1):

    • Disfunzione del nodo del seno.
    • Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Blocco AV intermittente di secondo o terzo grado.
    • Blocco di branca incompleto o completo.
    • Aritmie cardiache sostenute incluse (ma non limitate a) fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare; qualsiasi aritmia sintomatica ad eccezione delle extrasistoli isolate.
    • Più di 200 battiti ectopici ventricolari in 24 ore.
    • Tachicardia ventricolare (tachicardia ventricolare definita come ≥ 3 battiti ectopici ventricolari successivi a una frequenza > 120 bpm).
    • Morfologia anormale dell'onda T.
    • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms. I soggetti con deviazioni borderline da questi criteri possono essere inclusi se le deviazioni non rappresentano un rischio per la sicurezza e se concordato tra il cardiologo incaricato e il PI.

12. Ha segni vitali al di fuori del seguente intervallo normale allo screening, giorno -1 o giorno 1 prima della somministrazione:

    1. Pressione sanguigna (BP):

       Pressione supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

       • Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg.
       • Pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg.
    2. Frequenza cardiaca in posizione supina dopo almeno 5 minuti di riposo: 45 - 90 bpm.
13. Segni e/o sintomi di una malattia acuta clinicamente rilevante nel periodo di quattro settimane prima dello screening.
14. Vene non idonee alla puntura endovenosa o alla cannulazione su entrambi i bracci (ad es. vene difficili da localizzare, accedere o perforare, vene con tendenza a rompersi durante o dopo la puntura).
15. Ipersensibilità nota a qualsiasi medicinale somministrato nello studio.
16. Uso di farmaci su prescrizione (diversi dalla loro insulina abituale) entro 14 giorni o 10 emivite (qualunque sia il più lungo) prima del Giorno 1, o qualsiasi farmaco da banco (OTC) (inclusi preparati multivitaminici, erboristici o omeopatici, esclusi contraccettivi ormonali, terapia ormonale sostitutiva e/o una dose occasionale di paracetamolo) entro 7 giorni prima del Giorno 1 del periodo di somministrazione.
17. Somministrazione di antibiotici 7 giorni prima del ricovero per lo studio o pianificazione dell'assunzione di antibiotici durante lo studio.
18. Trattamento con un farmaco sperimentale entro quattro settimane prima del ricovero o aver partecipato a più di tre studi sui farmaci sperimentali entro un anno prima del ricovero.
19. Risultati positivi del test per alcol o droghe d'abuso allo screening e al giorno -1.
20. Presenza o anamnesi di abuso di droghe o alcol negli ultimi 5 anni o incapacità di astenersi dal consumo di alcol da 48 ore prima dello screening, della somministrazione e di ogni visita programmata fino alla fine dello studio. L'abuso di alcol è definito come un'assunzione settimanale regolare di più di 14 unità (sia per maschi che per femmine), utilizzando il seguente tracker alcolico del NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
21. Uso di tabacco in qualsiasi forma (ad es. Fumo o masticazione) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. Gomme, cerotti, sigarette elettroniche) entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione pianificato.
22. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening.
23. Ha un'incapacità legale o mentale o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione, cooperazione e conformità con i requisiti di studio durante lo screening.
24. Eventuali circostanze o condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, possano influire sulla piena partecipazione allo studio o sul rispetto del protocollo.
25. Incapacità di seguire una dieta standardizzata e un programma dei pasti o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio.
26. Precedente fallimento dello screening (dove la causa del fallimento dello screening non è ritenuta temporanea), partecipazione o iscrizione a questo studio. I soggetti che inizialmente hanno fallito a causa di problemi temporanei non significativi dal punto di vista medico sono idonei per un nuovo screening una volta risolta la causa.
27. Obiezione del Medico di Medicina Generale all'ingresso del soggetto nello studio.