Efecto de la glucosa en el intervalo QTc en la diabetes tipo 1

Criterios de inclusión

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. El sujeto es un hombre o una mujer con un diagnóstico confirmado de diabetes mellitus tipo 1 por deficiencia de péptido C, niveles de HbA1c de ≤ 60 mmol/mol y de 20 a 64 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
2. Sano (aparte del diagnóstico confirmado de diabetes mellitus tipo 1 por deficiencia de péptido C) en el examen físico en la selección y en el ingreso el día -1.
3. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 (inclusive) en la selección y en el ingreso el Día -1, peso corporal de al menos 48 kg.
4. Resultados de las pruebas de hematología, bioquímica y análisis de orina dentro del rango normal en un grado clínicamente relevante en la selección y en el ingreso.

5. Sujetos femeninos que son:

   1. Potencial no fértil, p. posmenopáusica (definida como amenorrea durante al menos 12 meses sin causa médica alternativa) o permanentemente estéril (los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral) O
   2. Potencial fértil Y (si es heterosexualmente activo) acepta usar una o más formas de anticoncepción altamente efectiva como se define a continuación, comenzando al menos un ciclo menstrual antes de la primera administración del fármaco del estudio y continuando hasta al menos 3 meses después del final de la exposición sistémica del fármaco de estudio.

   Los métodos anticonceptivos altamente efectivos para las mujeres son los siguientes:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación de la siguiente manera:
   • Oral
   • intravaginal
   • transdérmico
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación de la siguiente manera:
   • Oral
   • inyectable
   • implantable
   • Dispositivo intrauterino (DIU)
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
   • Oclusión tubárica bilateral
   • Pareja masculina vasectomizada (con evidencia documentada de azoospermia)

6. Los sujetos masculinos, heterosexualmente activos y con una pareja femenina en edad fértil o una pareja embarazada o lactante, deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo masculino) durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la administración del fármaco del estudio. Las parejas femeninas de sujetos masculinos en edad fértil deben usar una o más formas de anticoncepción altamente efectiva como se definió anteriormente, comenzando al menos un ciclo menstrual antes de la primera administración del fármaco del estudio (del sujeto masculino) y continuando hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

   Para los sujetos masculinos que se han sometido a una vasectomía (con evidencia documentada de azoospermia si es posible) y aceptan usar un método de barrera (condón masculino) durante el período de tiempo indicado, su pareja femenina no requiere ningún método anticonceptivo adicional.

7. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el estudio, de acuerdo con la Guía E6 de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de ICH (1996) y las reglamentaciones aplicables, antes de completar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
8. Capacidad para comunicarse bien con el investigador en el idioma local y para comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
9. El sujeto tiene un régimen de tratamiento diabético estable.

Criterio de exclusión

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Antecedentes o evidencia clínica de complicaciones secundarias relacionadas con la diabetes mellitus tipo 1, en particular, neuropatía autonómica, alteraciones del ritmo, antecedentes médicos posteriores de síncope y alteraciones del potasio.
2. Antecedentes o evidencia clínica de cualquier enfermedad y/o existencia de cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio (se permiten apendicectomía y herniotomía, no se permite colecistectomía).
3. Antecedentes o evidencia clínica de enfermedad microvascular, incluida la insuficiencia renal crónica, la degeneración macular o cualquier otra enfermedad atribuida al sistema microvascular que, en opinión del investigador, pueda afectar el resultado del estudio.
4. Hospitalización reciente por hipoglucemia o hiperglucemia en el último mes.
5. Antecedentes de síncope clínicamente significativo.
6. Antecedentes familiares de muerte súbita.
7. Antecedentes clínicamente significativos o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado congénito (p. síndrome de Romano-Ward, síndrome de Jervell y Lange-Nielson) o síndrome de Brugada.
8. Antecedentes de arritmias clínicamente significativas y cardiopatía isquémica (especialmente arritmias ventriculares, fibrilación auricular (FA), conversión reciente de FA o espasmo coronario).
9. Condiciones que predisponen al voluntario a desequilibrios electrolíticos distintos de la diabetes tipo 1 (p. estados nutricionales alterados, vómitos crónicos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa).
10. Anormalidades del ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones (en la selección, Día -1 o antes de la dosis del Día 1) y ECG Holter de 12 derivaciones de 24 horas o una evaluación equivalente y/o prueba de ejercicio submáxima (en la selección) que en la opinión del Investigator interferirá con el análisis del ECG.

11. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Esto incluye sujetos con cualquiera de los siguientes (en la selección, Día 1 o antes de la dosis del Día 1):

    • Disfunción del nodo sinusal.
    • Prolongación clínicamente significativa del intervalo PR (PQ).
    • Bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado.
    • Bloqueo de rama incompleto o completo.
    • Arritmias cardíacas sostenidas que incluyen (pero no se limitan a) fibrilación auricular o taquicardia supraventricular; cualquier arritmia sintomática a excepción de las extrasístoles aisladas.
    • Más de 200 latidos ectópicos ventriculares en 24 horas.
    • Taquicardia ventricular (taquicardia ventricular definida como ≥ 3 latidos ectópicos ventriculares sucesivos a una frecuencia de > 120 lpm).
    • Morfología anormal de la onda T.
    • Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms. Se pueden incluir sujetos con desviaciones limítrofes de estos criterios si las desviaciones no representan un riesgo para la seguridad y si así lo acuerdan el cardiólogo designado y el IP.

12. Tiene signos vitales fuera del siguiente rango normal en la selección, el Día -1 o el Día 1 antes de la dosis:

    1. Presión arterial (PA):

       PA en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino):

       • Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
       • Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
    2. Pulso en decúbito supino después de al menos 5 minutos de descanso: 45 - 90 lpm.
13. Signos y/o síntomas de una enfermedad aguda clínicamente relevante en el período de cuatro semanas anterior a la selección.
14. Venas inadecuadas para punción intravenosa o canulación en cualquiera de los brazos (p. venas de difícil localización, acceso o punción, venas con tendencia a romperse durante o después de la punción).
15. Hipersensibilidad conocida a cualquier medicamento administrado en el ensayo.
16. El uso de medicamentos recetados (aparte de su insulina habitual) dentro de los 14 días o 10 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1, o cualquier medicamento de venta libre (OTC) (incluidas las preparaciones multivitamínicas, a base de hierbas u homeopáticas, excluyendo la anticoncepción hormonal, la terapia de reemplazo hormonal y/o una dosis ocasional de paracetamol) dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del período de dosificación.
17. Administración de antibióticos 7 días antes de la admisión para el estudio o plan para tomar antibióticos durante el estudio.
18. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cuatro semanas anteriores a la admisión o haber participado en más de tres estudios de fármacos en investigación dentro del año anterior a la admisión.
19. Resultados positivos de la prueba de alcohol o drogas de abuso en la selección y en el Día -1.
20. Presencia o historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 5 años, o incapacidad para abstenerse de consumir alcohol desde las 48 horas antes de la selección, la dosificación y cada visita programada hasta el final del estudio. El abuso de alcohol se define como la ingesta semanal regular de más de 14 unidades (tanto para hombres como para mujeres), utilizando el siguiente rastreador de alcohol del NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
21. Uso de tabaco en cualquier forma (p. ej., fumar o masticar) u otros productos que contengan nicotina en cualquier forma (p. ej., chicles, parches, cigarrillos electrónicos) dentro de los 3 meses anteriores al primer día planificado de dosificación.
22. Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab) o el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab) en la selección.
23. Tiene una incapacidad legal o mental o barreras idiomáticas que impiden la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio en la selección.
24. Cualquier circunstancia o condición que, a juicio del Investigador, pueda afectar la plena participación en el estudio o el cumplimiento del protocolo.
25. Incapacidad para seguir una dieta y un horario de comidas estandarizados o incapacidad para ayunar, según se requiera durante el estudio.
26. Fallo previo de la pantalla (cuando la causa de la falla de la pantalla no se considere temporal), participación o inscripción en este estudio. Los sujetos que inicialmente fallaron debido a problemas temporales sin importancia médica son elegibles para una nueva evaluación una vez que la causa se haya resuelto.
27. Objeción por parte del Médico General (GP) a que el sujeto ingrese al estudio.