Wirkung von Glukose auf das QTc-Intervall bei Typ-1-Diabetes

Einschlusskriterien

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Das Subjekt ist ein Mann oder eine Frau mit einer bestätigten Diagnose von C-Peptid-Mangel Typ-1-Diabetes mellitus, HbA1c-Werten von ≤ 60 mmol/mol und einem Alter von 20 bis 64 Jahren (einschließlich) beim Screening.
2. Gesund (abgesehen von der bestätigten Diagnose eines C-Peptid-Mangels Typ 1 Diabetes mellitus) bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und bei der Aufnahme am Tag -1.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 (einschließlich) beim Screening und bei der Aufnahme am Tag -1, Körpergewicht mindestens 48 kg.
4. Hämatologische, biochemische und Urinanalyse-Testergebnisse im Normbereich in einem klinisch relevanten Ausmaß beim Screening und bei der Aufnahme.

5. Weibliche Probanden, die entweder:

   1. Nicht gebärfähiges Potenzial, z. postmenopausal (definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache) oder dauerhaft steril (permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie) ODER
   2. Gebärfähiges UND (falls heterosexuell aktiv) stimmen zu, eine oder mehrere Formen der hochwirksamen Empfängnisverhütung wie unten definiert anzuwenden, beginnend mit mindestens einem Menstruationszyklus vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und fortgesetzt bis mindestens 3 Monate nach dem Ende der systemischen Exposition des Medikament studieren.

   Hochwirksame Verhütungsmethoden für Frauen sind:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit folgender Ovulationshemmung:
   • Oral
   • Intravaginal
   • Transdermal
   • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung wie folgt:
   • Oral
   • Injizierbar
   • Implantierbar
   • Intrauterinpessar (IUP)
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
   • Bilateraler Tubenverschluss
   • Männlicher Partner vasektomiert (mit dokumentiertem Nachweis einer Azoospermie)

6. Männliche Probanden, wenn sie heterosexuell aktiv sind und eine Partnerin im gebärfähigen Alter oder eine schwangere oder stillende Partnerin haben, müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung des Studienmedikaments Barriereverhütung (Kondom für Männer) zu verwenden. Partnerinnen von männlichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen eine oder mehrere Formen der hochwirksamen Empfängnisverhütung wie oben definiert anwenden, beginnend mindestens einen Menstruationszyklus vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (des männlichen Probanden) und bis mindestens 3 Monate nach dem letzten Dosis des Studienmedikaments.

   Bei männlichen Probanden, die sich einer Vasektomie unterzogen haben (möglichst mit dokumentiertem Nachweis einer Azoospermie) und sich bereit erklärt haben, für den angegebenen Zeitraum eine Barrieremethode (Männerkondom) zu verwenden, wird von ihrer Partnerin keine zusätzliche Verhütungsmethode verlangt.

7. Fähigkeit, eine schriftliche, persönlich unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gemäß der ICH-Leitlinie E6 (1996) für gute klinische Praxis (GCP) und den geltenden Vorschriften abzugeben, bevor studienbezogene Verfahren abgeschlossen werden.
8. Fähigkeit, gut mit dem Ermittler in der Landessprache zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.
9. Das Subjekt hat ein stabiles Diabetes-Behandlungsschema.

Ausschlusskriterien

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Anamnese oder klinischer Nachweis von sekundären Komplikationen im Zusammenhang mit Typ-1-Diabetes mellitus, insbesondere autonome Neuropathie, Rhythmusstörungen, Synkopen in der Vorgeschichte und Kaliumanomalien.
2. Anamnese oder klinischer Nachweis einer Krankheit und/oder Vorhandensein eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte (Appendektomie und Herniotomie erlaubt, Cholezystektomie nicht erlaubt).
3. Vorgeschichte oder klinische Anzeichen einer mikrovaskulären Erkrankung, einschließlich chronischem Nierenversagen, Makuladegeneration oder einer anderen Erkrankung, die dem mikrovaskulären System zugeschrieben wird und die nach Ansicht des Prüfarztes das Ergebnis der Studie beeinflussen können.
4. Kürzlicher Krankenhausaufenthalt aufgrund von Hypoglykämie oder Hyperglykämie innerhalb des letzten Monats.
5. Anamnese einer klinisch signifikanten Synkope.
6. Familiengeschichte des plötzlichen Todes.
7. Klinisch signifikante Anamnese oder Familienanamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms (z. Romano-Ward-Syndrom, Jervell- und Lange-Nielson-Syndrom) oder Brugada-Syndrom.
8. Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien und ischämischer Herzerkrankungen (insbesondere ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern (AF), kürzliche Konversion von AF oder Koronarspasmus).
9. Bedingungen, die den Freiwilligen für andere Elektrolytstörungen als Typ-1-Diabetes prädisponieren (z. veränderte Ernährungszustände, chronisches Erbrechen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa).
10. EKG-Anomalien im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening, Tag -1 oder vor der Dosis von Tag 1) und im 24-Stunden-12-Kanal-Holter-EKG oder einer gleichwertigen Bewertung und/oder einem submaximalen Belastungstest (beim Screening), die der Meinung sind des Untersuchers wird die EKG-Analyse stören.

11. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, die die Interpretation der Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können. Dazu gehören Patienten mit einem der folgenden (beim Screening, Tag 1 oder vor der Dosis von Tag 1):

    • Dysfunktion des Sinusknotens.
    • Klinisch signifikante Verlängerung des PR (PQ)-Intervalls.
    • Intermittierender AV-Block zweiten oder dritten Grades.
    • Unvollständiger oder vollständiger Schenkelblock.
    • Anhaltende Herzrhythmusstörungen einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Vorhofflimmern oder supraventrikuläre Tachykardie; jede symptomatische Arrhythmie mit Ausnahme von isolierten Extrasystolen.
    • Mehr als 200 ventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden.
    • Ventrikuläre Tachykardie (ventrikuläre Tachykardie, definiert als ≥ 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge mit einer Frequenz von > 120 bpm).
    • Abnormale T-Wellen-Morphologie.
    • Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms. Patienten mit grenzwertigen Abweichungen von diesen Kriterien können aufgenommen werden, wenn die Abweichungen kein Sicherheitsrisiko darstellen und wenn dies zwischen dem ernannten Kardiologen und dem PI vereinbart wurde.

12. Hat Vitalzeichen außerhalb des folgenden normalen Bereichs beim Screening, Tag -1 oder Tag 1 vor der Dosisgabe:

    1. Blutdruck (BP):

       Blutdruck in Rückenlage (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage):

       • Systolischer Blutdruck: 90 - 140 mmHg.
       • Diastolischer Blutdruck: 40 - 90 mmHg.
    2. Pulsfrequenz in Rückenlage nach mindestens 5 Minuten Ruhe: 45 - 90 bpm.
13. Anzeichen und/oder Symptome einer klinisch relevanten akuten Erkrankung in den vier Wochen vor dem Screening.
14. Venen, die für eine intravenöse Punktion oder Kanülierung an beiden Armen ungeeignet sind (z. schwer zu lokalisierende, schwer zugängliche oder punktierbare Venen, Venen, die während oder nach der Punktion zum Platzen neigen).
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen in der Studie verabreichte Arzneimittel.
16. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (außer ihrem üblichen Insulin) innerhalb von 14 Tagen oder 10 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 oder von rezeptfreien (OTC) Medikamenten (einschließlich Multivitamin-, Kräuter- oder homöopathische Präparate, ausgenommen hormonelle Kontrazeption, Hormonersatztherapie und/oder eine gelegentliche Dosis Paracetamol) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 des Dosierungszeitraums.
17. Gabe von Antibiotika 7 Tage vor Aufnahme in die Studie oder geplante Einnahme von Antibiotika während der Studie.
18. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von vier Wochen vor der Zulassung oder Teilnahme an mehr als drei Prüfpräparatstudien innerhalb eines Jahres vor der Zulassung.
19. Positive Testergebnisse für Alkohol oder Drogenmissbrauch beim Screening und am Tag -1.
20. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 5 Jahren oder Unfähigkeit, 48 Stunden vor dem Screening, der Dosierung und jedem geplanten Besuch bis zum Ende der Studie auf Alkoholkonsum zu verzichten. Alkoholmissbrauch wird definiert als regelmäßige wöchentliche Einnahme von mehr als 14 Einheiten (sowohl für Männer als auch für Frauen) unter Verwendung des folgenden NHS-Alkoholtrackers http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
21. Konsum von Tabak in jeglicher Form (z. B. Rauchen oder Kauen) oder anderen nikotinhaltigen Produkten in jeglicher Form (z. B. Kaugummi, Pflaster, elektronische Zigaretten) innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten ersten Einnahmetag.
22. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV-Ab) beim Screening.
23. Hat eine rechtliche oder geistige Behinderung oder Sprachbarrieren, die ein angemessenes Verständnis, eine angemessene Zusammenarbeit und die Einhaltung der Studienanforderungen beim Screening ausschließen.
24. Jegliche Umstände oder Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können.
25. Eine Unfähigkeit, einem standardisierten Diät- und Essensplan zu folgen oder die Unfähigkeit zu fasten, wie es während der Studie erforderlich ist.
26. Vorheriges Bildschirmversagen (wenn die Ursache des Bildschirmversagens nicht als vorübergehend angesehen wird), Teilnahme oder Einschreibung in diese Studie. Probanden, die anfänglich aufgrund vorübergehender, nicht medizinisch bedeutsamer Probleme fehlgeschlagen sind, können erneut untersucht werden, sobald die Ursache behoben ist.
27. Widerspruch des Hausarztes gegen den Studieneintritt des Probanden.