Efeito da glicose no intervalo QTc no diabetes tipo 1

Critério de inclusão

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. O sujeito é homem ou mulher com diagnóstico confirmado de diabetes mellitus tipo 1 com deficiência de peptídeo C, níveis de HbA1c ≤ 60 mmol/mol e 20 a 64 anos de idade (inclusive) na triagem.
2. Saudável (além do diagnóstico confirmado de diabetes mellitus Tipo 1 com deficiência de peptídeo C) no exame físico na triagem e na admissão no Dia -1.
3. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 (inclusive) na triagem e na admissão no Dia -1, peso corporal de pelo menos 48 kg.
4. Resultados de testes de hematologia, bioquímica e urinálise dentro da faixa normal para uma extensão clinicamente relevante na triagem e na admissão.

5. Sujeitos do sexo feminino que são:

   1. Potencial não fértil, por ex. pós-menopausa (conforme definido como amenorréia por pelo menos 12 meses sem causa médica alternativa) ou permanentemente estéril (métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral) OU
   2. Potencial para engravidar E (se heterossexualmente ativo) concorda em usar uma ou mais formas de contracepção altamente eficazes conforme definido abaixo, iniciando pelo menos um ciclo menstrual antes da primeira administração do medicamento do estudo e continuando até pelo menos 3 meses após o término da exposição sistêmica do medicamento em estudo.

   Os métodos anticoncepcionais altamente eficazes para mulheres são os seguintes:

   • Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação como se segue:
   • Oral
   • intravaginal
   • Transdérmico
   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação como segue:
   • Oral
   • Injetável
   • Implantável
   • Dispositivo intra-uterino (DIU)
   • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
   • Oclusão tubária bilateral
   • Parceiro masculino vasectomizado (com evidência documentada de azoospermia)

6. Indivíduos do sexo masculino, se heterossexualmente ativos e com uma parceira com potencial para engravidar ou uma parceira grávida ou amamentando, devem concordar em usar contracepção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a administração do medicamento do estudo. As parceiras de indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem usar uma ou mais formas de contracepção altamente eficazes, conforme definido acima, iniciando pelo menos um ciclo menstrual antes (do indivíduo do sexo masculino) da primeira administração do medicamento do estudo e continuando até pelo menos 3 meses após a última dose da droga em estudo.

   Para indivíduos do sexo masculino que fizeram vasectomia (com evidência documentada de azoospermia, se possível) e concordam em usar um método de barreira (preservativo masculino) pelo período de tempo estabelecido, nenhum método contraceptivo adicional é exigido por sua parceira.

7. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 (1996) de Boas Práticas Clínicas (GCP) do ICH e regulamentos aplicáveis, antes de concluir qualquer procedimento relacionado ao estudo.
8. Capacidade de se comunicar bem com o Investigador no idioma local e de entender e cumprir os requisitos do estudo.
9. O sujeito tem um regime de tratamento diabético estável.

Critério de exclusão

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

1. Histórico ou evidência clínica de complicações secundárias relacionadas ao diabetes mellitus tipo 1, em particular neuropatia autonômica, distúrbios do ritmo, histórico pós-médico de síncope e anormalidades de potássio.
2. Histórico ou evidência clínica de qualquer doença e/ou existência de qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo (apendicectomia e herniotomia permitidas, colecistectomia não permitida).
3. Histórico ou evidência clínica de doença microvascular, incluindo insuficiência renal crônica, degeneração macular ou qualquer outra doença atribuída ao sistema microvascular que, na opinião do investigador, possa afetar o resultado do estudo.
4. Hospitalização recente devido a hipoglicemia ou hiperglicemia no último mês.
5. História de síncope clinicamente significativa.
6. História familiar de morte súbita.
7. História clinicamente significativa ou história familiar de síndrome do QT longo congênito (p. síndrome de Romano-Ward, síndrome de Jervell e Lange-Nielson) ou síndrome de Brugada.
8. História de arritmias clinicamente significativas e doença isquêmica do coração (especialmente arritmias ventriculares, fibrilação atrial (FA), conversão recente de FA ou espasmo coronariano).
9. Condições que predispõem o voluntário a desequilíbrios eletrolíticos além do diabetes tipo 1 (por exemplo, estados nutricionais alterados, vómitos crónicos, anorexia nervosa, bulimia nervosa).
10. Anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações (na triagem, Dia -1 ou pré-dose do Dia 1) e Holter ECG de 24 horas em 12 derivações ou uma avaliação equivalente e/ou teste de exercício submáximo (na triagem) que, na opinião do Investigador irá interferir na análise do ECG.

11. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso inclui indivíduos com qualquer um dos seguintes (na triagem, Dia 1 ou pré-dose do Dia 1):

    • Disfunção do nódulo sinusal.
    • Prolongamento do intervalo PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau.
    • Bloqueio de ramo completo ou incompleto.
    • Arritmias cardíacas sustentadas incluindo (mas não limitadas a) fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular; qualquer arritmia sintomática com exceção de sístoles extras isoladas.
    • Mais de 200 batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas.
    • Taquicardia ventricular (taquicardia ventricular definida como ≥ 3 batimentos ectópicos ventriculares sucessivos a uma frequência > 120 bpm).
    • Morfologia anormal da onda T.
    • Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms. Indivíduos com desvios limítrofes desses critérios podem ser incluídos se os desvios não representarem um risco à segurança e se acordado entre o cardiologista indicado e o PI.

12. Tem sinais vitais fora da seguinte faixa normal na triagem, Dia -1 ou Dia 1 pré-dose:

    1. Pressão arterial (PA):

       PA supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino):

       • Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
       • Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
    2. Pulsação supina após pelo menos 5 minutos de repouso: 45 - 90 bpm.
13. Sinais e/ou sintomas de uma doença aguda clinicamente relevante no período de quatro semanas antes da triagem.
14. Veias inadequadas para punção intravenosa ou canulação em qualquer um dos braços (p. veias de difícil localização, acesso ou punção, veias com tendência a romper durante ou após a punção).
15. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento administrado no estudo.
16. Uso de medicamentos prescritos (além da insulina usual) dentro de 14 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1, ou qualquer medicamento de venda livre (OTC) (incluindo preparações multivitamínicas, fitoterápicas ou homeopáticas, excluindo contracepção hormonal, terapia de reposição hormonal e/ou uma dose ocasional de acetaminofeno) dentro de 7 dias antes do Dia 1 do período de dosagem.
17. Administração de antibióticos 7 dias antes da admissão para o estudo ou planeja tomar antibióticos durante o estudo.
18. Tratamento com um medicamento experimental dentro de quatro semanas antes da admissão ou ter participado de mais de três estudos de medicamentos experimentais dentro de um ano antes da admissão.
19. Resultados de teste positivos para álcool ou drogas de abuso na triagem e no Dia -1.
20. Presença ou história de abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos, ou incapacidade de abster-se do uso de álcool 48 horas antes da triagem, dosagem e cada visita agendada até o final do estudo. O abuso de álcool é definido como ingestão semanal regular de mais de 14 unidades (para homens e mulheres), usando o seguinte rastreador de álcool do NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
21. Uso de tabaco em qualquer forma (por exemplo, fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina em qualquer forma (por exemplo, chiclete, adesivo, cigarro eletrônico) dentro de 3 meses antes do primeiro dia planejado de dosagem.
22. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem.
23. Tem uma incapacidade legal ou mental ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão, cooperação e conformidade adequadas com os requisitos do estudo na triagem.
24. Quaisquer circunstâncias ou condições que, na opinião do Investigador, possam afetar a plena participação no estudo ou o cumprimento do protocolo.
25. Incapacidade de seguir uma dieta padronizada e horário de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo.
26. Falha de tela anterior (onde a causa da falha de tela não é considerada temporária), participação ou inscrição neste estudo. Os indivíduos que falharam inicialmente devido a problemas temporários não clinicamente significativos são elegíveis para uma nova triagem assim que a causa for resolvida.
27. Objeção do clínico geral (GP) à entrada do sujeito no estudo.