Innocuité et efficacité du lapatinib plus trastuzumab ou du lapatinib plus capécitabine dans le cancer du sein métastatique (THOR)

Critère d'intégration:

1. Cancer du sein histologiquement confirmé et métastatique.
2. Patients sans récepteurs hormonaux
3. Tumeurs HER2 positives avec une intensité 3+ sur coloration IHC pour HER2 ou amplification du gène HER2 sur ISH.
4. Les patients doivent avoir une maladie métastatique mesurable par RECIST v1.1 avec des analyses radiologiques dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.

5. Traitement antérieur à base d'anti-HER :

   • A reçu au moins 1 mais pas plus de 2 traitements antérieurs à base d'anti-HER2 pour une maladie métastatique.
   • Un traitement préalable par le trastuzumab-DM1 (TDM1) est autorisé (le T-DM1 représente une ligne d'anti-HER2 et une ligne de chimiothérapie).
   • Preuve radiologique d'une maladie évolutive confirmée selon RECIST tout en recevant du trastuzumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie pendant au moins 6 semaines en tant que traitement de première ligne ou de deuxième ligne, pendant un intervalle d'au moins 6 semaines à tout moment.
   • Un traitement antérieur par Lapatinib est autorisé à condition qu'au moins 6 mois se soient écoulés depuis la dernière dose.
6. Chimiothérapie antérieure avec des anthracyclines et des taxanes (sauf contre-indication clinique, qui doit avoir été documentée).

7. Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Niveau de bilirubine ≤ 1,25 X LSN
   • Créatinine sérique < 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min
8. Fonction cardiaque normale avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 50 % (évaluée par échocardiogramme quantitatif)
9. Statut de performance ECOG 0-1
10. Âge ≥ 18 ans
11. Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale, une ligature tubulaire bilatérale ou qui est ménopausée (arrêt total des règles pendant ≥ 1 an ; si la patiente est en âge de procréer potentiel, elle doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate (par exemple, dispositif intra-utérin [DIU], contraceptif pilules sauf contre-indication clinique, ou dispositif de barrière) commençant 2 semaines avant la première dose du produit expérimental et pendant 28 jours après la dose finale du produit expérimental.
12. Consentement éclairé écrit avant l'admission à cette étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des métastases cérébrales confirmées ou des antécédents de tumeurs primitives du système nerveux central ou qui présentent des signes/symptômes attribuables à des métastases cérébrales et qui n'ont pas été évalués par imagerie radiologique pour exclure la présence de métastases cérébrales. Les patients avec des métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques et qui sont cliniquement stables depuis 3 mois seront éligibles pour participer au protocole.
2. Patients positifs aux récepteurs hormonaux
3. Traitement antérieur par lapatinib au cours des 6 derniers mois.
4. Plus de 2 lignes de traitement à base de trastuzumab pour la maladie avancée.

5. Maladie cardiovasculaire grave, comme

   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable) ou d'antécédents d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois.
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique New York Heart Association (NYHA) Classes II-IV ou FEVG <50 % selon ECHO.
   • Arythmie cardiaque sévère nécessitant des médicaments ou anomalies sévères de la conduction.
   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle diastolique au repos > 100 mmHg)
   • Maladie valvulaire cliniquement significative, cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire ou cardiomyopathie.
6. Allongement QTc défini comme un intervalle QTc > 460 msec ou d'autres anomalies significatives de l'ECG, y compris un bloc AV du 2e degré (type II) ou du 3e degré ou une bradycardie (fréquence ventriculaire < 50 battements/min)
7. Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle ou une insuffisance hépatique grave (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
8. Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
9. Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients.
10. Dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie complémentaire.
11. Antécédents de réactions graves et inattendues au traitement par fluoropyrimidine.
12. Hypersensibilité à la capécitabine ou à l'un des excipients ou au fluorouracile.
13. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
14. Leucopénie sévère, neutropénie ou thrombocytopénie.
15. Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min.).
16. Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine.
17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque de complications du traitement ou interfère avec l'obtention d'un consentement éclairé.
18. Contre-indications à l'un des médicaments de l'association.
19. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole de l'étude.
20. Patients hébergés en établissement fermé par autorité ou décision de justice.
21. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux. Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.