Sicherheit und Wirksamkeit von Lapatinib plus Trastuzumab oder Lapatinib plus Capecitabin bei metastasiertem Brustkrebs (THOR)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter und metastasierter Brustkrebs.
2. Hormonrezeptor-negative Patienten
3. HER2-positive Tumore mit 3+ Intensität bei IHC-Färbung für HER2 oder Amplifikation des HER2-Gens bei ISH.
4. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Studienregistrierung eine messbare metastatische Erkrankung nach RECIST v1.1 mit radiologischen Scans haben.

5. Vorherige Anti-HER-basierte Therapie:

   • Erhielt mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorherige Anti-HER2-basierte Therapien für metastasierende Erkrankungen.
   • Eine vorherige Behandlung mit Trastuzumab-DM1 (TDM1) ist zulässig (T-DM1 steht für eine Anti-HER2-Linie und eine Chemotherapielinie).
   • Radiologischer Nachweis einer bestätigten fortschreitenden Erkrankung gemäß RECIST während der Behandlung mit Trastuzumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie für mindestens 6 Wochen entweder als Erstlinien- oder Zweitlinientherapie, für ein Intervall von mindestens 6 Wochen zu jedem Zeitpunkt.
   • Eine vorherige Behandlung mit Lapatinib ist zulässig, sofern seit der letzten Dosis mindestens 6 Monate vergangen sind.
6. Vorherige Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen (sofern nicht klinisch kontraindiziert, was dokumentiert sein muss).

7. Die Patienten müssen folgende Laborwerte haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubinspiegel ≤ 1,25 X ULN
   • Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
8. Normale Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von mindestens 50 % (beurteilt durch quantitatives Echokardiogramm)
9. ECOG-Leistungsstatus 0-1
10. Alter ≥ 18 Jahre
11. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Ovarektomie, einer bilateralen Tubulusligatur unterzogen haben oder postmenopausal sind (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für ≥ 1 Jahr; wenn die Patientin gebärfähig ist). Potenzial, muss sie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und stimmt der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zu (z. B. Intrauterinpessar [IUP], Empfängnisverhütung). Pillen, sofern nicht klinisch kontraindiziert, oder Barrieremittel), beginnend 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
12. Schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zu dieser Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bestätigten Hirnmetastasen oder einer Vorgeschichte von primären Tumoren des Zentralnervensystems oder Patienten mit Anzeichen/Symptomen, die auf Hirnmetastasen zurückzuführen sind und die nicht mit radiologischen Bildgebungsverfahren untersucht wurden, um das Vorhandensein von Hirnmetastasen auszuschließen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die asymptomatisch und seit 3 ​​Monaten klinisch stabil sind, kommen für die Teilnahme am Protokoll in Frage.
2. Hormonrezeptor-positive Patienten
3. Vorherige Behandlung mit Lapatinib innerhalb der letzten 6 Monate.
4. Mehr als 2 Trastuzumab-basierte Behandlungslinien für fortgeschrittene Erkrankungen.

5. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z

   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder Vorgeschichte von Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate.
   • Vorgeschichte von symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klassen II-IV oder LVEF <50 % nach ECHO.
   • Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder schwere Überleitungsstörungen.
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (diastolischer Ruheblutdruck > 100 mmHg)
   • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Kardiomegalie, ventrikuläre Hypertrophie oder Kardiomyopathie.
6. QTc-Verlängerung, definiert als QTc-Intervall > 460 ms oder andere signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz < 50 Schläge/min)
7. Patienten mit aktueller aktiver Leber- oder Gallenerkrankung oder schwerer Leberfunktionsstörung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Prüfarztbeurteilung)
8. Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
9. Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, murine Proteine ​​oder einen der sonstigen Bestandteile.
10. Schwere Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstofftherapie.
11. Schwere und unerwartete Reaktionen auf die Fluoropyrimidin-Therapie in der Anamnese.
12. Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der sonstigen Bestandteile oder Fluorouracil.
13. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
14. Schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.
15. Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min).
16. Behandlung mit Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga wie Brivudin.
17. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse des Patienten beeinträchtigen einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt sind oder die Einholung einer Einverständniserklärung beeinträchtigen.
18. Kontraindikationen für eines der Arzneimittel in der Kombinationstherapie.
19. Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen.
20. Patienten, die auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in einer geschlossenen Einrichtung untergebracht sind.
21. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.