Segurança e eficácia de Lapatinib Plus Trastuzumab ou Lapatinib Plus Capecitabine em câncer de mama metastático (THOR)

Critério de inclusão:

1. Câncer de mama confirmado histologicamente e metastático.
2. Pacientes com receptores hormonais negativos
3. Tumores HER2-positivos com intensidade 3+ na coloração IHC para HER2 ou amplificação do gene HER2 em ISH.
4. Os pacientes devem ter doença metastática mensurável por RECIST v1.1 com varreduras radiológicas dentro de 28 dias após o registro no estudo.

5. Terapia anterior baseada em anti-HER:

   • Recebeu pelo menos 1, mas não mais do que 2 regimes anteriores baseados em anti-HER2 para doença metastática.
   • O tratamento prévio com trastuzumab-DM1 (TDM1) é permitido (T-DM1 representa uma linha de anti-HER2 e uma linha de quimioterapia).
   • Evidência radiológica de doença progressiva confirmada por RECIST durante o tratamento com trastuzumabe como agente único ou em combinação com quimioterapia por pelo menos 6 semanas como terapia de primeira ou segunda linha, por um intervalo de pelo menos 6 semanas a qualquer momento.
   • O tratamento prévio com Lapatinib é permitido desde que tenham decorrido pelo menos 6 meses desde a última dose.
6. Quimioterapia prévia com antraciclinas e taxanos (a menos que contraindicado clinicamente, o que deve ter sido documentado).

7. Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Nível de bilirrubina ≤ 1,25 X LSN
   • Creatinina sérica < 1,5 X LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40ml/min
8. Função cardíaca normal com fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos 50% (conforme avaliado por ecocardiograma quantitativo)
9. Status de desempenho ECOG 0-1
10. Idade ≥ 18 anos
11. Potencial não fértil (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha feito histerectomia, ooforectomia bilateral, ligadura tubular bilateral ou pós-menopausa (cessação total da menstruação por ≥ 1 ano; se a paciente estiver em idade fértil potencial, ela deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], controle de natalidade comprimidos, a menos que clinicamente contraindicado, ou dispositivo de barreira) começando 2 semanas antes da primeira dose do produto experimental e por 28 dias após a dose final do produto experimental.
12. Consentimento informado por escrito antes da admissão neste estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástases cerebrais confirmadas ou história de tumores primários do sistema nervoso central ou que apresentam sinais/sintomas atribuíveis a metástases cerebrais e não foram avaliados com imagem radiológica para descartar a presença de metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que são assintomáticas e clinicamente estáveis ​​por 3 meses serão elegíveis para participação no protocolo.
2. Pacientes positivos para receptores hormonais
3. Tratamento prévio com lapatinib nos últimos 6 meses.
4. Mais de 2 linhas de tratamento à base de trastuzumabe para doença avançada.

5. Doença cardiovascular significativa, como

   • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou história de angioplastia coronariana/stent/ponte de revascularização nos últimos 6 meses.
   • História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática Classes II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE <50% pelo ECO.
   • Arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução.
   • Hipertensão mal controlada (pressão diastólica em repouso > 100 mmHg)
   • Doença valvar clinicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia.
6. Prolongamento do QTc definido como um intervalo QTc > 460 ms ou outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio AV de 2º grau (tipo II) ou 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular < 50 batimentos/min)
7. Indivíduos que têm doença hepática ou biliar ativa atual ou insuficiência hepática grave (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)
8. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
9. Hipersensibilidade ao trastuzumab, proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes.
10. Dispneia grave em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou necessidade de oxigenoterapia suplementar.
11. História de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidina.
12. Hipersensibilidade à capecitabina ou a qualquer um dos excipientes ou fluorouracil.
13. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
14. Leucopenia grave, neutropenia ou trombocitopenia.
15. Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 40 ml/min.).
16. Tratamento com sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina.
17. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
18. Contra-indicações a qualquer um dos medicamentos do regime combinado.
19. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo do estudo.
20. Pacientes internados em instituição fechada por autoridade ou ordem judicial.
21. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.