Безопасность и эффективность комбинации «лапатиниб плюс трастузумаб» или «лапатиниб плюс капецитабин» при метастатическом раке молочной железы (THOR)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный и метастатический рак молочной железы.
2. Гормональные рецептор-отрицательные пациенты
3. HER2-положительные опухоли с интенсивностью 3+ при окрашивании IHC на HER2 или амплификацию гена HER2 на ISH.
4. Пациенты должны иметь измеримое метастатическое заболевание по RECIST v1.1 с рентгенологическим сканированием в течение 28 дней после регистрации в исследовании.

5. Предыдущая терапия на основе анти-HER:

   • Получал по крайней мере 1, но не более 2 предшествующих схем на основе анти-HER2 для лечения метастатического заболевания.
   • Допускается предварительное лечение трастузумабом-DM1 (TDM1) (T-DM1 представляет собой одну линию анти-HER2 и одну линию химиотерапии).
   • Рентгенологические доказательства подтвержденного прогрессирующего заболевания согласно RECIST при приеме трастузумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в течение не менее 6 недель в качестве терапии первой или второй линии с интервалом не менее 6 недель в любое время.
   • Предварительное лечение лапатинибом разрешено при условии, что с момента последней дозы прошло не менее 6 месяцев.
6. Предшествующая химиотерапия антрациклинами и таксанами (если нет клинических противопоказаний, которые должны быть задокументированы).

7. У пациентов должны быть следующие лабораторные показатели:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
   • Уровень билирубина ≤ 1,25 X ВГН
   • Креатинин сыворотки < 1,5 X ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин
8. Нормальная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка не менее 50% (по оценке количественной эхокардиограммы)
9. Статус производительности ECOG 0-1
10. Возраст ≥ 18 лет
11. Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособная забеременеть), включая любую женщину, перенесшую гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку канальцев или находящуюся в постменопаузе (полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года; если пациентка детородного возраста). потенциала, у нее должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и она соглашается использовать адекватные средства контрацепции (например, внутриматочную спираль [ВМС], противозачаточные средства). таблетки, если нет клинических противопоказаний, или барьерное устройство), начиная за 2 недели до первой дозы исследуемого продукта и в течение 28 дней после последней дозы исследуемого продукта.
12. Письменное информированное согласие до допуска к этому исследованию.

Критерий исключения:

1. Пациенты с подтвержденными метастазами в головной мозг или первичными опухолями центральной нервной системы в анамнезе или имеющие признаки/симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, которым не проводилось рентгенологическое исследование для исключения наличия метастазов в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными и клинически стабильными в течение 3 месяцев, будут иметь право на участие в протоколе.
2. Гормональные рецептор-положительные пациенты
3. Предшествующее лечение лапатинибом в течение последних 6 месяцев.
4. Более 2 линий лечения запущенных заболеваний на основе трастузумаба.

5. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как

   • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию) или история коронарной ангиопластики / стентирования / шунтирования в течение последних 6 месяцев.
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе, классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВ ЛЖ <50% по ЭХО.
   • Тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или тяжелые нарушения проводимости.
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление в покое >100 мм рт.ст.)
   • Клинически значимое заболевание клапанов сердца, кардиомегалия, гипертрофия желудочков или кардиомиопатия.
6. Удлинение интервала QTc, определяемое как интервал QTc > 460 мс, или другие значительные отклонения на ЭКГ, включая АВ-блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота < 50 уд/мин)
7. Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей или тяжелой печеночной недостаточностью (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печени или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя)
8. Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию
9. Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любому из вспомогательных веществ.
10. Сильная одышка в покое из-за осложнений запущенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной оксигенотерапии.
11. История тяжелых и неожиданных реакций на фторпиримидиновую терапию.
12. Повышенная чувствительность к капецитабину или любому из вспомогательных веществ или фторурацилу.
13. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
14. Тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.
15. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 40 мл/мин).
16. Лечение соривудином или его химически родственными аналогами, такими как бривудин.
17. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, сделать пациента с высоким риском осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.
18. Противопоказания к любому из лекарственных средств в комбинированной схеме.
19. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол исследования.
20. Больные размещаются в закрытом учреждении на основании полномочий или по решению суда.
21. Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами. Участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование.