Bezpieczeństwo i skuteczność Lapatinib Plus Trastuzumab lub Lapatinib Plus Capecitabine w raku piersi z przerzutami (THOR)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony i przerzutowy rak piersi.
2. Pacjenci bez receptorów hormonalnych
3. Guzy HER2-dodatnie z intensywnością 3+ w barwieniu IHC na HER2 lub amplifikacja genu HER2 na ISH.
4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę z przerzutami według RECIST v1.1 ze skanami radiologicznymi w ciągu 28 dni od rejestracji badania.

5. Wcześniejsza terapia oparta na anty-HER:

   • Otrzymał co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 wcześniejsze schematy oparte na anty-HER2 z powodu choroby przerzutowej.
   • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie trastuzumabem-DM1 (TDM1) (T-DM1 reprezentuje jedną linię anty-HER2 i jedną linię chemioterapii).
   • Radiologiczne dowody potwierdzonej progresji choroby zgodnie z RECIST podczas przyjmowania trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przez co najmniej 6 tygodni w ramach terapii pierwszego lub drugiego rzutu, w odstępie co najmniej 6 tygodni w dowolnym momencie.
   • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie lapatynibem pod warunkiem, że od ostatniej dawki upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
6. Wcześniejsza chemioterapia antracyklinami i taksanami (chyba że istnieją przeciwwskazania kliniczne, które muszą być udokumentowane).

7. Pacjenci muszą mieć następujące wartości laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny ≤ 1,25 x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min
8. Prawidłowa czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą co najmniej 50% (ocenianą na podstawie ilościowego badania echokardiograficznego)
9. Stan wydajności ECOG 0-1
10. Wiek ≥ 18 lat
11. Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która przeszła histerektomię, obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie kanalików lub jest po menopauzie (całkowite ustanie miesiączki przez ≥ 1 rok; jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym) potencjał, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. pigułki, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych, lub urządzenie barierowe) rozpoczynające się 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego produktu i przez 28 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
12. Pisemna świadoma zgoda przed przyjęciem do tego badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do mózgu lub pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie lub z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi związanymi z przerzutami do mózgu, u których nie wykonano badań obrazowych radiologicznych w celu wykluczenia obecności przerzutów do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi i są klinicznie stabilni przez 3 miesiące, będą kwalifikować się do udziału w protokole.
2. Pacjenci z dodatnim receptorem hormonalnym
3. Wcześniejsze leczenie lapatynibem w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
4. Ponad 2 linie leczenia opartego na trastuzumabie dla zaawansowanej choroby.

5. Poważna choroba układu krążenia, np

   • Przebyty zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa) lub angioplastyka wieńcowa/stentowanie/pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF) Klasy II-IV według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF <50% według ECHO.
   • Ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub poważne zaburzenia przewodzenia.
   • Źle kontrolowane nadciśnienie (spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
   • Klinicznie istotna choroba zastawek, kardiomegalia, przerost komór lub kardiomiopatia.
6. Wydłużenie odstępu QTc definiowane jako odstęp QTc > 460 ms lub inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy 2. stopnia (typu II) lub 3. stopnia lub bradykardia (częstość komór < 50 uderzeń/min)
7. Osoby z czynną chorobą wątroby lub dróg żółciowych lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza)
8. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe
9. Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Ciężka duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub wymagająca dodatkowej tlenoterapii.
11. Historia ciężkich i nieoczekiwanych reakcji na leczenie fluoropirymidyną.
12. Nadwrażliwość na kapecytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub fluorouracyl.
13. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
14. Ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość.
15. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min.).
16. Leczenie sorywudyną lub jej analogami chemicznymi, takimi jak brywudyna.
17. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
18. Przeciwwskazania do któregokolwiek z produktów leczniczych w schemacie skojarzonym.
19. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu badania.
20. Pacjenci zakwaterowani w placówce zamkniętej na mocy decyzji władz lub orzeczenia sądu.
21. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.