Sikkerhed og effekt af Lapatinib Plus Trastuzumab eller Lapatinib Plus Capecitabine ved metastatisk brystkræft (THOR)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet og metastatisk brystkræft.
2. Hormonreceptornegative patienter
3. HER2-positive tumorer med 3+ intensitet på IHC-farvning for HER2 eller amplifikation af HER2-genet på ISH.
4. Patienter skal have målbar metastatisk sygdom ifølge RECIST v1.1 med røntgenscanninger inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering.

5. Tidligere anti-HER-baseret terapi:

   • Modtaget mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere anti-HER2-baserede regimer for metastatisk sygdom.
   • Forudgående behandling med trastuzumab-DM1 (TDM1) er tilladt (T-DM1 repræsenterer en linje af anti-HER2 og en linje af kemoterapi).
   • Radiologisk evidens for bekræftet progressiv sygdom pr. RECIST under modtagelse af trastuzumab som enkeltstof eller i kombination med kemoterapi i mindst 6 uger, enten som førstelinje- eller andenlinjebehandling, i et interval på mindst 6 uger til enhver tid.
   • Forudgående behandling med Lapatinib er tilladt, forudsat at der er gået mindst 6 måneder siden sidste dosis.
6. Forudgående kemoterapi med antracykliner og taxaner (medmindre det er klinisk kontraindiceret, hvilket skal være dokumenteret).

7. Patienter skal have følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplader ≥ 100 x 109/L
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubinniveau ≤ 1,25 X ULN
   • Serumkreatinin < 1,5 X ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
8. Normal hjertefunktion med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindst 50 % (vurderet ved kvantitativt ekkokardiogram)
9. ECOG ydeevne status 0-1
10. Alder ≥ 18 år
11. Ikke-fertilitetspotentiale (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har fået foretaget hysterektomi, en bilateral ooforektomi, bilateral tubulær ligering eller er postmenopausal (totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år, hvis patienten er i den fødedygtige alder; potentielle, skal hun have en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og accepterer at bruge passende prævention (f.eks. intrauterin enhed [IUD], prævention piller, medmindre de er klinisk kontraindiceret, eller barriereanordning) begyndende 2 uger før den første dosis af forsøgsproduktet og i 28 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
12. Skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med bekræftede hjernemetastaser eller en historie med primære centralnervesystemtumorer, eller som har tegn/symptomer, der kan tilskrives hjernemetastaser, og som ikke er blevet vurderet med røntgenundersøgelse for at udelukke tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser, der er asymptomatiske og har været klinisk stabile i 3 måneder, vil være berettiget til protokoldeltagelse.
2. Hormonreceptor-positive patienter
3. Forudgående behandling med lapatinib inden for de sidste 6 måneder.
4. Mere end 2 linjer trastuzumab-baseret behandling for fremskreden sygdom.

5. Betydelig hjerte-kar-sygdom, som f.eks

   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) eller anamnese med koronar angioplastik/stenting/bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder.
   • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV eller LVEF <50 % ved ECHO.
   • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller alvorlige ledningsforstyrrelser.
   • Dårligt kontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk i hvile >100 mmHg)
   • Klinisk signifikant klapsygdom, kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller kardiomyopati.
6. QTc-forlængelse defineret som et QTc-interval > 460 msek eller andre signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grad (type II) eller 3. grads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens < 50 slag/min)
7. Forsøgspersoner, der har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom eller alvorlig leverinsufficiens (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering)
8. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption
9. Overfølsomhed over for trastuzumab, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
10. Alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller behov for supplerende iltbehandling.
11. Anamnese med alvorlige og uventede reaktioner på fluoropyrimidinbehandling.
12. Overfølsomhed over for capecitabin eller over for et eller flere af hjælpestofferne eller fluorouracil.
13. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.
14. Alvorlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.
15. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 40 ml/min.).
16. Behandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede analoger, såsom brivudin.
17. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.
18. Kontraindikationer til ethvert af lægemidlerne i kombinationsregimet.
19. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
20. Patienter indkvarteret i lukket institution ved myndighed eller retskendelse.
21. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før studiestart.