Sicurezza ed efficacia di Lapatinib Plus Trastuzumab o Lapatinib Plus Capecitabina nel carcinoma mammario metastatico (THOR)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma mammario istologicamente confermato e metastatico.
2. Pazienti con recettori ormonali negativi
3. Tumori HER2-positivi con intensità 3+ alla colorazione IHC per HER2 o amplificazione del gene HER2 su ISH.
4. I pazienti devono avere una malattia metastatica misurabile secondo RECIST v1.1 con scansioni radiologiche entro 28 giorni dalla registrazione dello studio.

5. Precedente terapia a base di anti-HER:

   • - Ricevuto almeno 1 ma non più di 2 precedenti regimi basati su anti-HER2 per la malattia metastatica.
   • È consentito il precedente trattamento con trastuzumab-DM1 (TDM1) (T-DM1 rappresenta una linea di anti-HER2 e una linea di chemioterapia).
   • Evidenza radiologica di malattia progressiva confermata secondo RECIST durante il trattamento con trastuzumab in monoterapia o in combinazione con chemioterapia per almeno 6 settimane sia come terapia di prima linea che di seconda linea, per un intervallo di almeno 6 settimane in qualsiasi momento.
   • Il precedente trattamento con Lapatinib è consentito a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose.
6. Precedente chemioterapia con antracicline e taxani (salvo controindicazioni cliniche, che devono essere state documentate).

7. I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L
   • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Livello di bilirubina ≤ 1,25 X ULN
   • Creatinina sierica < 1,5 X ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min
8. Funzione cardiaca normale con una frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 50% (valutata mediante ecocardiogramma quantitativo)
9. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
10. Età ≥ 18 anni
11. Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese tutte le donne sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura tubulare bilaterale o post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni da ≥ 1 anno; se la paziente è in età fertile potenziale, deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetta di utilizzare un'adeguata contraccezione (ad esempio, dispositivo intrauterino [IUD], controllo delle nascite compresse a meno che non siano controindicate clinicamente o dispositivi di barriera) a partire da 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e per 28 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale.
12. Consenso informato scritto prima dell'ammissione a questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi cerebrali confermate o una storia di tumori primari del sistema nervoso centrale o che presentano segni/sintomi attribuibili a metastasi cerebrali e non sono stati valutati con imaging radiologico per escludere la presenza di metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono asintomatici e sono stati clinicamente stabili per 3 mesi saranno idonei per la partecipazione al protocollo.
2. Pazienti con recettori ormonali positivi
3. Precedente trattamento con lapatinib negli ultimi 6 mesi.
4. Più di 2 linee di trattamento a base di trastuzumab per la malattia avanzata.

5. Malattie cardiovascolari significative, come ad es

   • Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) o storia di angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi.
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) Classi II-IV della New York Heart Association (NYHA) o LVEF <50% secondo ECHO.
   • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione.
   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione diastolica a riposo >100 mmHg)
   • Malattia valvolare clinicamente significativa, cardiomegalia, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia.
6. Prolungamento dell'intervallo QTc definito come intervallo QTc > 460 msec o altre anomalie significative dell'ECG inclusi blocco AV di 2° grado (tipo II) o 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare < 50 battiti/min)
7. - Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso o grave compromissione epatica (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
8. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
9. Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine ​​murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
10. Grave dispnea a riposo dovuta a complicanze di malignità avanzata o che richiedono ossigenoterapia supplementare.
11. Storia di reazioni gravi e inaspettate alla terapia con fluoropirimidina.
12. Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti o al fluorouracile.
13. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
14. Grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
15. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 40 ml/min.).
16. Trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
18. Controindicazioni a uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione.
19. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio.
20. Pazienti alloggiati in un istituto chiuso per ordine dell'autorità o del tribunale.
21. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali. - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.