Sikkerhet og effekt av Lapatinib Plus Trastuzumab eller Lapatinib Plus Capecitabine ved metastatisk brystkreft (THOR)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet og metastatisk brystkreft.
2. Hormonreseptornegative pasienter
3. HER2-positive svulster med 3+ intensitet på IHC-farging for HER2 eller amplifikasjon av HER2-genet på ISH.
4. Pasienter må ha målbar metastatisk sykdom ved RECIST v1.1 med radiologiske skanninger innen 28 dager etter studieregistrering.

5. Tidligere anti-HER-basert terapi:

   • Mottatt minst 1 men ikke mer enn 2 tidligere anti-HER2-baserte regimer for metastatisk sykdom.
   • Tidligere behandling med trastuzumab-DM1 (TDM1) er tillatt (T-DM1 representerer en linje med anti-HER2 og en linje med kjemoterapi).
   • Radiologiske bevis på bekreftet progressiv sykdom per RECIST under behandling med trastuzumab som enkeltmiddel eller i kombinasjon med kjemoterapi i minst 6 uker, enten som førstelinje- eller andrelinjebehandling, i et intervall på minst 6 uker til enhver tid.
   • Tidligere behandling med Lapatinib er tillatt forutsatt at det har gått minst 6 måneder siden siste dose.
6. Tidligere kjemoterapi med antracykliner og taxaner (med mindre det er klinisk kontraindisert, noe som må være dokumentert).

7. Pasienter må ha følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplater ≥ 100 x 109/L
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubinnivå ≤ 1,25 X ULN
   • Serumkreatinin < 1,5 X ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
8. Normal hjertefunksjon med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på minst 50 % (vurdert ved kvantitativt ekkokardiogram)
9. ECOG ytelsesstatus 0-1
10. Alder ≥ 18 år
11. Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt hysterektomi, en bilateral ooforektomi, bilateral tubulær ligering eller er postmenopausal (totalt opphør av menstruasjon i ≥ 1 år; hvis pasienten er i fertil alder potensial, må hun ha en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og samtykker i å bruke adekvat prevensjon (for eksempel intrauterin enhet [IUD], prevensjon piller med mindre det er klinisk kontraindisert, eller barriereutstyr) som begynner 2 uker før den første dosen av undersøkelsesproduktet og i 28 dager etter den siste dosen av undersøkelsesproduktet.
12. Skriftlig informert samtykke før opptak til denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med bekreftede hjernemetastaser eller en historie med primære sentralnervesystemtumorer eller som har tegn/symptomer som kan tilskrives hjernemetastaser og har ikke blitt vurdert med røntgenundersøkelse for å utelukke tilstedeværelsen av hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som er asymptomatiske og har vært klinisk stabile i 3 måneder vil være kvalifisert for protokolldeltakelse.
2. Hormonreseptorpositive pasienter
3. Tidligere behandling med lapatinib i løpet av de siste 6 månedene.
4. Mer enn 2 linjer med trastuzumab-basert behandling for avansert sykdom.

5. Betydelig hjerte- og karsykdom, som f.eks

   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), eller historie med koronar angioplastikk/stenting/bypass-transplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.
   • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV eller LVEF <50 % ved ECHO.
   • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller alvorlige ledningsforstyrrelser.
   • Dårlig kontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk i hvile >100 mmHg)
   • Klinisk signifikant klaffesykdom, kardiomegali, ventrikkelhypertrofi eller kardiomyopati.
6. QTc-forlengelse definert som et QTc-intervall > 460 msek eller andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grad (type II) eller 3. grads AV-blokk eller bradykardi (ventrikkelfrekvens < 50 slag/min)
7. Personer som har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utredervurdering)
8. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon
9. Overfølsomhet overfor trastuzumab, murine proteiner eller noen av hjelpestoffene.
10. Alvorlig dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller behov for supplerende oksygenbehandling.
11. Anamnese med alvorlige og uventede reaksjoner på fluoropyrimidinbehandling.
12. Overfølsomhet overfor capecitabin eller overfor noen av hjelpestoffene eller fluorouracil.
13. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.
14. Alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.
15. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 40 ml/min.).
16. Behandling med sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, som brivudin.
17. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
18. Kontraindikasjoner for noen av legemidlene i kombinasjonsregimet.
19. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av studieprotokollen.
20. Pasienter innkvartert i lukket institusjon etter myndighet eller rettskjennelse.
21. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før studiestart.