拉帕替尼联合曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的安全性和有效性 (THOR)

纳入标准：

1. 经组织学证实的转移性乳腺癌。
2. 激素受体阴性患者
3. HER2 阳性肿瘤的 HER2 IHC 染色强度为 3+ 或 ISH 上 HER2 基因扩增。
4. 患者必须在研究注册后 28 天内通过放射学扫描通过 RECIST v1.1 检测到可测量的转移性疾病。

5. 既往抗 HER 疗法：

   • 接受过至少 1 种但不超过 2 种先前的抗 HER2 转移性疾病治疗方案。
   • 允许事先使用曲妥珠单抗-DM1 (TDM1) 进行治疗（T-DM1 代表一种抗 HER2 疗法和一种化疗疗法）。
   • 在接受曲妥珠单抗作为单一药物或联合化疗至少 6 周作为一线或二线治疗时，根据 RECIST 确认的进展性疾病的放射学证据，任何时间间隔至少 6 周。
   • 允许先前使用拉帕替尼治疗，前提是距离最后一次给药至少 6 个月。
6. 先前使用蒽环类药物和紫杉烷类药物进行化疗（除非有临床禁忌症，必须记录在案）。

7. 患者必须具有以下实验室值：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   • 血小板 ≥ 100 x 109/L
   • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN
   • 胆红素水平 ≤ 1.25 X ULN
   • 血清肌酐 < 1.5 X ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 40ml/min
8. 左心室射血分数至少为 50% 的正常心功能（通过定量超声心动图评估）
9. ECOG 体能状态 0-1
10. 年龄 ≥ 18 岁
11. 无生育能力（即生理上不能怀孕），包括任何接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧肾小管结扎术或绝经后（月经完全停止≥1 年；如果患者正在生育）的女性潜在的，她必须在研究治疗的第一次给药前 2 周内进行阴性血清妊娠试验，最好尽可能接近第一次给药，并同意使用适当的避孕措施（例如，宫内节育器 [IUD]、避孕药药丸，除非临床禁忌，或屏障装置）在研究产品第一次给药前 2 周开始，在研究产品最后一剂给药后 28 天内。
12. 参加本研究前签署知情同意书。

排除标准：

1. 已确诊脑转移或有原发性中枢神经系统肿瘤病史或有可归因于脑转移的体征/症状且未接受放射成像评估以排除脑转移存在的患者。 接受过治疗且无症状且临床稳定 3 个月的脑转移患者将有资格参与方案。
2. 激素受体阳性患者
3. 在过去 6 个月内接受过拉帕替尼治疗。
4. 超过 2 线以曲妥珠单抗为基础的晚期疾病治疗。

5. 重大心血管疾病，如

   • 过去 6 个月内有心肌梗塞史、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）或冠状动脉血管成形术/支架置入术/旁路移植术史。
   • 症状性充血性心力衰竭 (CHF) 纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级或 ECHO LVEF <50% 的病史。
   • 需要药物治疗的严重心律失常或严重的传导异常。
   • 高血压控制不佳（静息舒张压>100 mmHg）
   • 有临床意义的瓣膜病、心脏肥大、心室肥大或心肌病。
6. QTc 延长定义为 QTc 间期 > 460 毫秒或其他显着的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞或心动过缓（心室率 < 50 次/分钟）
7. 当前患有活动性肝病或胆道疾病或严重肝功能不全的受试者（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）
8. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的情况
9. 对曲妥珠单抗、鼠类蛋白质或任何赋形剂过敏。
10. 由于晚期恶性肿瘤的并发症或需要补充氧气治疗而导致严重的静息呼吸困难。
11. 对氟嘧啶治疗有严重和意外反应的历史。
12. 对卡培他滨或任何赋形剂或氟尿嘧啶过敏。
13. 已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症。
14. 严重的白细胞减少症、中性粒细胞减少症或血小板减少症。
15. 严重肾功能损害（肌酐清除率 < 40 毫升/分钟）。
16. 用索利夫定或其化学相关类似物（例如溴夫定）治疗。
17. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，研究者认为合理怀疑禁忌使用研究药物的疾病或病症，可能影响结果的解释，使患者治疗并发症的高风险或干扰获得知情同意。
18. 联合方案中任何药物的禁忌症。
19. 不允许遵守研究方案的心理、家庭、社会或地理条件。
20. 由当局或法院命令将患者安置在封闭机构中。
21. 与其他实验药物同时治疗。 在进入研究前 30 天内参加过任何研究药物的另一项临床试验。