Bezpečnost a účinnost přípravku Lapatinib Plus Trastuzumab nebo Lapatinib Plus Capecitabine u metastatického karcinomu prsu (THOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený a metastatický karcinom prsu.
2. Pacienti s negativními hormonálními receptory
3. HER2-pozitivní nádory s intenzitou 3+ na IHC barvení na HER2 nebo amplifikaci HER2 genu na ISH.
4. Pacienti musí mít měřitelné metastatické onemocnění podle RECIST v1.1 s radiologickými skeny do 28 dnů od registrace do studie.

5. Předchozí terapie na bázi anti-HER:

   • Dostal alespoň 1, ale ne více než 2 předchozí režimy založené na anti-HER2 pro metastatické onemocnění.
   • Předchozí léčba trastuzumabem-DM1 (TDM1) je povolena (T-DM1 představuje jednu linii anti-HER2 a jednu linii chemoterapie).
   • Radiologický důkaz potvrzeného progresivního onemocnění podle RECIST při užívání trastuzumabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií po dobu alespoň 6 týdnů buď jako terapie první linie, nebo terapie druhé linie, kdykoli v intervalu alespoň 6 týdnů.
   • Předchozí léčba lapatinibem je povolena za předpokladu, že od poslední dávky uplynulo alespoň 6 měsíců.
6. Předchozí chemoterapie antracykliny a taxany (pokud nebyla klinicky kontraindikována, což musí být zdokumentováno).

7. Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Hladina bilirubinu ≤ 1,25 X ULN
   • Sérový kreatinin < 1,5 X ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
8. Normální srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory nejméně 50 % (stanoveno kvantitativním echokardiogramem)
9. Stav výkonu ECOG 0-1
10. Věk ≥ 18 let
11. Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která prodělala hysterektomii, bilaterální ooforektomii, bilaterální tubulární ligaci nebo je po menopauze (úplné zastavení menstruace na ≥ 1 rok; pokud je pacientka v plodném věku potenciálně, musí mít negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, nejlépe co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce (například nitroděložní tělísko [IUD], antikoncepce pilulky, pokud nejsou klinicky kontraindikovány, nebo bariérové ​​zařízení), počínaje 2 týdny před první dávkou hodnoceného přípravku a po dobu 28 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
12. Písemný informovaný souhlas před přijetím do této studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s potvrzenými mozkovými metastázami nebo s primárními nádory centrálního nervového systému v anamnéze nebo kteří mají známky/symptomy přisuzované mozkovým metastázám a nebyli vyšetřeni radiologickým zobrazením, aby se vyloučila přítomnost mozkových metastáz. Pacienti s léčenými metastázami v mozku, které jsou asymptomatické a jsou klinicky stabilní po dobu 3 měsíců, budou způsobilí pro účast v protokolu.
2. Pacienti s pozitivními hormonálními receptory
3. Předchozí léčba lapatinibem během posledních 6 měsíců.
4. Více než 2 linie léčby pokročilého onemocnění založené na trastuzumabu.

5. Významná kardiovaskulární onemocnění, jako např

   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris) nebo anamnéza koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců.
   • Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF <50 % podle ECHO.
   • Těžká srdeční arytmie vyžadující léky nebo závažné poruchy vedení.
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (klidový diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
   • Klinicky významné onemocnění chlopní, kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie nebo kardiomyopatie.
6. Prodloužení QTc definované jako QTc interval > 460 ms nebo jiné významné abnormality EKG včetně AV blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence < 50 tepů/min)
7. Jedinci, kteří mají v současné době aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest nebo závažnou poruchu funkce jater (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
8. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci
9. Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku.
10. Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo vyžadující doplňkovou oxygenoterapii.
11. Závažné a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
12. Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo fluorouracil.
13. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
14. Těžká leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie.
15. Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu < 40 ml/min.).
16. Léčba sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin.
17. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.
18. Kontraindikace některého z léčivých přípravků v kombinovaném režimu.
19. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu studie.
20. Pacienti byli ubytováni v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu.
21. Současná léčba jinými experimentálními léky. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před vstupem do studie.