Veiligheid en werkzaamheid van Lapatinib Plus Trastuzumab of Lapatinib Plus Capecitabine bij gemetastaseerde borstkanker (THOR)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde en uitgezaaide borstkanker.
2. Hormoonreceptor-negatieve patiënten
3. HER2-positieve tumoren met 3+ intensiteit op IHC-kleuring voor HER2 of amplificatie van het HER2-gen op ISH.
4. Patiënten moeten een meetbare metastatische ziekte hebben volgens RECIST v1.1 met radiologische scans binnen 28 dagen na onderzoeksregistratie.

5. Eerdere op anti-HER gebaseerde therapie:

   • Minstens 1 maar niet meer dan 2 eerdere op anti-HER2 gebaseerde regimes ontvangen voor gemetastaseerde ziekte.
   • Voorafgaande behandeling met trastuzumab-DM1 (TDM1) is toegestaan ​​(T-DM1 vertegenwoordigt één lijn anti-HER2 en één lijn chemotherapie).
   • Radiologisch bewijs van bevestigde progressieve ziekte volgens RECIST tijdens behandeling met trastuzumab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie gedurende ten minste 6 weken als eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling, met een interval van ten minste 6 weken op elk moment.
   • Voorafgaande behandeling met Lapatinib is toegestaan ​​op voorwaarde dat er ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds de laatste dosis.
6. Voorafgaande chemotherapie met anthracyclines en taxanen (tenzij klinisch gecontra-indiceerd, wat gedocumenteerd moet zijn).

7. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubinespiegel ≤ 1,25 X ULN
   • Serumcreatinine < 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min
8. Normale hartfunctie met een linkerventrikelejectiefractie van ten minste 50% (zoals beoordeeld door kwantitatief echocardiogram)
9. ECOG-prestatiestatus 0-1
10. Leeftijd ≥ 18 jaar
11. Niet-vruchtbaar (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die een hysterectomie, een bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubulaire ligatie heeft ondergaan of postmenopauzaal is (volledige stopzetting van de menstruatie gedurende ≥ 1 jaar; als de patiënt zwanger is potentieel, moet ze binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en stemt ze ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld intra-uterien apparaat [IUD], anticonceptie pillen tenzij klinisch gecontra-indiceerd, of barrièreapparaat) vanaf 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot deze studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met bevestigde hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel of die tekenen/symptomen hebben die kunnen worden toegeschreven aan hersenmetastasen en die niet zijn beoordeeld met radiologische beeldvorming om de aanwezigheid van hersenmetastasen uit te sluiten. Patiënten met behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn en 3 maanden klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor deelname aan het protocol.
2. Hormoonreceptor-positieve patiënten
3. Eerdere behandeling met lapatinib in de afgelopen 6 maanden.
4. Meer dan 2 lijnen van op trastuzumab gebaseerde behandeling voor gevorderde ziekte.

5. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals

   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina) of voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
   • Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV of LVEF <50% volgens ECHO.
   • Ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen of ernstige geleidingsstoornissen.
   • Slecht gecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk in rust >100 mmHg)
   • Klinisch significante klepaandoening, cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of cardiomyopathie.
6. QTc-verlenging gedefinieerd als een QTc-interval > 460 msec of andere significante ECG-afwijkingen waaronder 2e graads (type II) of 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie < 50 slagen/min)
7. Proefpersonen die momenteel een actieve lever- of galaandoening of een ernstige leverfunctiestoornis hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of een stabiele chronische leveraandoening volgens de beoordeling van de onderzoeker)
8. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
9. Overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of voor één van de hulpstoffen.
10. Ernstige dyspnoe in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of aanvullende zuurstoftherapie vereist.
11. Geschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.
12. Overgevoeligheid voor capecitabine of voor één van de hulpstoffen of voor fluorouracil.
13. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
14. Ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.
15. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 40 ml/min.).
16. Behandeling met sorivudine of zijn chemisch verwante analogen, zoals brivudine.
17. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belemmert.
18. Contra-indicaties voor een van de geneesmiddelen in het combinatieschema.
19. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het onderzoeksprotocol niet mogelijk maken.
20. Patiënten die op last van de overheid of de rechter zijn ondergebracht in een gesloten inrichting.
21. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele medicijnen. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.