Säkerhet och effekt av Lapatinib Plus Trastuzumab eller Lapatinib Plus Capecitabine vid metastaserad bröstcancer (THOR)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad och metastaserad bröstcancer.
2. Hormonreceptornegativa patienter
3. HER2-positiva tumörer med 3+ intensitet på IHC-färgning för HER2 eller amplifiering av HER2-genen på ISH.
4. Patienter måste ha mätbar metastaserande sjukdom enligt RECIST v1.1 med röntgenundersökningar inom 28 dagar efter registreringen av studien.

5. Tidigare anti-HER-baserad terapi:

   • Fick minst 1 men inte fler än 2 tidigare anti-HER2-baserade kurer för metastaserande sjukdom.
   • Tidigare behandling med trastuzumab-DM1 (TDM1) är tillåten (T-DM1 representerar en linje av anti-HER2 och en linje av kemoterapi).
   • Radiologiska bevis på bekräftad progressiv sjukdom per RECIST under behandling med trastuzumab som ett läkemedel eller i kombination med kemoterapi under minst 6 veckor, antingen som första eller andra linjens behandling, under ett intervall på minst 6 veckor när som helst.
   • Tidigare behandling med Lapatinib är tillåten förutsatt att minst 6 månader har förflutit sedan den senaste dosen.
6. Tidigare kemoterapi med antracykliner och taxaner (såvida det inte är kliniskt kontraindicerat, vilket måste ha dokumenterats).

7. Patienter måste ha följande laboratorievärden:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
   • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubinnivå ≤ 1,25 X ULN
   • Serumkreatinin < 1,5 X ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min
8. Normal hjärtfunktion med en vänsterkammars ejektionsfraktion på minst 50 % (bedömt med kvantitativt ekokardiogram)
9. ECOG prestandastatus 0-1
10. Ålder ≥ 18 år
11. Icke-fertil ålder (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har genomgått hysterektomi, en bilateral ooforektomi, bilateral tubulär ligering eller är postmenopausal (totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år, om patienten är fertil potentiellt, måste hon ha ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel (till exempel intrauterin enhet [IUD], preventivmedel piller såvida de inte är kliniskt kontraindicerade eller barriäranordning) med början 2 veckor före den första dosen av försöksprodukten och i 28 dagar efter den sista dosen av försöksprodukten.
12. Skriftligt informerat samtycke före antagning till denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med bekräftade hjärnmetastaser eller en historia av primära tumörer i centrala nervsystemet eller som har tecken/symtom som kan hänföras till hjärnmetastaser och som inte har bedömts med röntgenundersökning för att utesluta förekomst av hjärnmetastaser. Patienter med behandlade hjärnmetastaser som är asymtomatiska och har varit kliniskt stabila i 3 månader kommer att vara berättigade till protokolldeltagande.
2. Hormonreceptorpositiva patienter
3. Tidigare behandling med lapatinib under de senaste 6 månaderna.
4. Mer än 2 rader av trastuzumab-baserad behandling för avancerad sjukdom.

5. Betydande hjärt-kärlsjukdom, som t.ex

   • Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina) eller anamnes på kranskärlsplastik/stenting/bypasstransplantation inom de senaste 6 månaderna.
   • Historik av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasser II-IV eller LVEF <50 % enligt ECHO.
   • Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering eller allvarliga överledningsstörningar.
   • Dåligt kontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck i vila >100 mmHg)
   • Kliniskt signifikant valvulär sjukdom, kardiomegali, ventrikulär hypertrofi eller kardiomyopati.
6. QTc-förlängning definieras som ett QTc-intervall > 460 msek eller andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a graden (typ II) eller 3:e gradens AV-block eller bradykardi (ventrikulär frekvens < 50 slag/min)
7. Försökspersoner som har aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom eller gravt nedsatt leverfunktion (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning)
8. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
9. Överkänslighet mot trastuzumab, murina proteiner eller mot något av hjälpämnena.
10. Svår andnöd i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller som kräver kompletterande syrgasbehandling.
11. Anamnes med allvarliga och oväntade reaktioner på fluoropyrimidinbehandling.
12. Överkänslighet mot capecitabin eller mot något hjälpämne eller fluorouracil.
13. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist.
14. Svår leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.
15. Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 40 ml/min.).
16. Behandling med sorivudin eller dess kemiskt besläktade analoger, såsom brivudin.
17. Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.
18. Kontraindikationer för något av läkemedlen i kombinationsregimen.
19. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av studieprotokollet.
20. Patienter inkvarterade på sluten anstalt genom myndighet eller domstolsbeslut.
21. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel. Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel inom 30 dagar före studiestart.