Seguridad y eficacia de lapatinib más trastuzumab o lapatinib más capecitabina en el cáncer de mama metastásico (THOR)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de mama histológicamente confirmado y metastásico.
2. Pacientes con receptores de hormonas negativos
3. Tumores positivos para HER2 con intensidad 3+ en tinción IHC para HER2 o amplificación del gen HER2 en ISH.
4. Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible según RECIST v1.1 con exploraciones radiológicas dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio.

5. Terapia previa basada en anti-HER:

   • Recibió al menos 1 pero no más de 2 regímenes previos basados ​​en anti-HER2 para la enfermedad metastásica.
   • Se permite el tratamiento previo con trastuzumab-DM1 (TDM1) (T-DM1 representa una línea de anti-HER2 y una línea de quimioterapia).
   • Evidencia radiológica de enfermedad progresiva confirmada según RECIST mientras recibe trastuzumab como agente único o en combinación con quimioterapia durante al menos 6 semanas, ya sea como terapia de primera o segunda línea, durante un intervalo de al menos 6 semanas en cualquier momento.
   • Se permite el tratamiento previo con Lapatinib siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última dosis.
6. Quimioterapia previa con antraciclinas y taxanos (salvo contraindicación clínica, que debe estar documentada).

7. Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Nivel de bilirrubina ≤ 1,25 X LSN
   • Creatinina sérica < 1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min
8. Función cardíaca normal con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos el 50 % (evaluada mediante ecocardiograma cuantitativo)
9. Estado funcional ECOG 0-1
10. Edad ≥ 18 años
11. Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido una histerectomía, una ooforectomía bilateral, ligadura tubular bilateral o posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥ 1 año; si la paciente está en edad fértil potencial, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepta usar un método anticonceptivo adecuado (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], control de la natalidad píldoras a menos que esté clínicamente contraindicado o dispositivo de barrera) comenzando 2 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación y durante 28 días después de la dosis final del producto en investigación.
12. Consentimiento informado por escrito antes de la admisión a este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con metástasis cerebrales confirmadas o antecedentes de tumores primarios del sistema nervioso central o que presenten signos/síntomas atribuibles a metástasis cerebrales y que no hayan sido evaluados con imágenes radiológicas para descartar la presencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que sean asintomáticos y hayan permanecido clínicamente estables durante 3 meses serán elegibles para participar en el protocolo.
2. Pacientes con receptores hormonales positivos
3. Tratamiento previo con lapatinib en los últimos 6 meses.
4. Más de 2 líneas de tratamiento a base de trastuzumab para enfermedad avanzada.

5. Enfermedad cardiovascular importante, como

   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) o antecedentes de angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses.
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática Clases II-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) o FEVI <50% por ECHO.
   • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación o anomalías graves de la conducción.
   • Hipertensión mal controlada (presión arterial diastólica en reposo >100 mmHg)
   • Enfermedad valvular clínicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular o miocardiopatía.
6. Prolongación del intervalo QTc definida como un intervalo QTc > 460 ms u otras anomalías significativas en el ECG, incluido bloqueo AV de segundo grado (tipo II) o tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular < 50 latidos/min)
7. Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual o insuficiencia hepática grave (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
8. Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
9. Hipersensibilidad a trastuzumab, proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
10. Disnea severa en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada o que requiere oxigenoterapia suplementaria.
11. Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.
12. Hipersensibilidad a la capecitabina o a alguno de los excipientes o al fluorouracilo.
13. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
14. Leucopenia severa, neutropenia o trombocitopenia.
15. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min.).
16. Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina.
17. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en la opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
18. Contraindicaciones de cualquiera de los medicamentos del régimen combinado.
19. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo de estudio.
20. Pacientes alojados en institución cerrada por orden de autoridad o judicial.
21. Tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.