Acétylcholine, tabagisme, gènes et récepteurs nicotiniques (nic_physo)

• Image par résonance magnétique. Dans les deux semaines environ suivant l'étude PET, des IRM anatomiques seront acquises au centre d'IRM de l'Université de Yale. Les sujets passeront par un détecteur de métaux ferromagnétiques avant d'entrer dans la salle de numérisation. Le but de l'IRM est de diriger le placement de la région d'intérêt sur les images TEP de résolution inférieure. Les images pondérées T1 seront acquises sur un scanner Siemens 3 Tesla. Il y aura également un balayage supplémentaire à l'état de repos avec des sujets dans le scanner, les yeux ouverts, fixés sur une croix.
• Provocation à la physostigmine La physostigmine sera administrée comme suit. Le glycopyrrolate, un antagoniste cholinergique qui n'a pas d'effets secondaires centraux, sera administré avant la provocation à la physostigmine pour bloquer les effets secondaires périphériques de la physostigmine (par ex. la nausée). Les sujets recevront 200 mcg/ml x 1 ml de glycopyrrolate par voie intraveineuse. Physostigmine administrée i.v. a une courte demi-vie de 20 min avec des concentrations plasmatiques maximales 20 à 30 min après l'administration. La même dose de physostigmine sera administrée que dans les données préliminaires : 1,5 mg/h pendant 1 h. Les signes vitaux, y compris la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence cardiaque et la fréquence respiratoire, seront surveillés avant la physostigmine puis à 10, 20, 30, 60 min après le début de la perfusion puis toutes les heures jusqu'à la fin de la journée d'étude. Les sujets seront interrogés avant, pendant et après la provocation à la physostigmine sur les effets indésirables potentiels typiques de ce médicament (nausées, maux d'estomac, etc., comme dans la section Risques). [S'il y a une baisse significative et persistante de la fréquence cardiaque des sujets (> 15 % pendant au moins 1 min), la perfusion IV de physostigmine sera arrêtée mais le sujet continuera à être surveillé et sera libéré à la discrétion de l'étude docteur. En cas d'urgence, le protocole du centre PET sera suivi en conséquence (au dossier avec HIC).
• Provocation aux amphétamines Les jours TEP PHNO, les sujets subiront une analyse PHNO de base, puis recevront de l'amphétamine par voie orale (0,5 mg/kg). Environ 2,5 heures après l'administration d'amphétamines, les sujets seront à nouveau scannés avec PHNO.
• Les scans TEP par tomographie par émission de positrons peuvent être effectués sur le tomographe de recherche à haute résolution (HRRT, résolution 2-3 mm) ou une autre caméra similaire. Des cathéters veineux seront utilisés pour les injections i.v. l'administration du radiotraceur, le prélèvement sanguin veineux de l'activité AChE, et pour l'administration de glycopyrrolate et de physostigmine. Un cathéter artériel radial sera inséré par un médecin expérimenté avant le PET scan pour prélever des échantillons de sang artériel pour l'analyse des métabolites et pour la détermination de la fraction de radioactivité plasmatique non liée aux protéines. Au début du balayage, la tête du sujet sera immobilisée et un balayage de transmission sera obtenu pour la correction de l'atténuation. Les TEP seront acquises à l'aide d'un bolus ou d'un bolus à l'administration d'une perfusion jusqu'à 10 millicuries de NCFHEB ou de PHNO. Des images dynamiques de la concentration de radioactivité sont reconstruites avec des corrections pour l'atténuation, la normalisation, les événements aléatoires, la dispersion et le temps mort. Le mouvement du sujet est corrigé automatiquement événement par événement grâce au système de suivi de mouvement Vicra. Les signes vitaux (tension artérielle, pouls et respiration) sont recueillis avant et pendant chaque TEP. Le test de grossesse urinaire sera à nouveau administré le jour de la TEP avant le début de toute procédure d'imagerie. L'abstinence tabagique, le cas échéant, sera également confirmée pour les sujets fumeurs avant la TEP.

La TEP se déroulera ensuite comme suit pour chaque objectif :

Objectif 1. Les sujets seront invités à venir au centre de TEP sur deux jours distincts pour participer à un scan TEP NCFHEB à chaque fois afin d'évaluer la reproductibilité du test-retest des paramètres de liaison mesurés avec le radiotraceur.

Objectif 2. Les sujets participeront à une journée de PET scan. Objectif 3. Les sujets de l'objectif 2 qui sont capables de continuer à s'abstenir de fumer seront invités à revenir pour une autre TEP après environ 6 à 8 semaines d'abstinence tabagique.

Objectif 4. Une imagerie TEP NCFHEB de base sera effectuée, suivie de l'administration de physostigmine. De préférence, cela se fera le jour même. Cependant, parfois, il n'y a pas assez de radiotraceur ou le sujet n'est pas capable de tolérer une journée d'analyse plus longue. Par conséquent, certains sujets peuvent terminer l'étude sur deux jours distincts (de préférence dans un délai d'un mois en fonction de la disponibilité des temps de numérisation TEP et du calendrier du sujet).

Objectif 5. Une imagerie TEP NCFHEB de base sera effectuée, suivie de l'administration de physostigmine. De préférence, cela se fera le jour même. Cependant, parfois, lorsqu'il n'y a pas assez de radiotraceur ou lorsqu'un sujet n'est pas capable de tolérer une journée d'analyse plus longue. Par conséquent, certains sujets peuvent terminer l'étude sur deux jours distincts (de préférence dans un délai d'un mois en fonction de la disponibilité des temps de numérisation TEP et du calendrier du sujet).

Les sujets témoins peuvent participer à plus d'un objectif. Par exemple, les sujets non-fumeurs peuvent compléter l'objectif 1 et, s'ils le souhaitent, participer à l'objectif 4. Ainsi, les sujets peuvent participer à jusqu'à 4 TEP pour ce protocole.

Objectif 7. Les sujets de l'objectif 4 seront invités à participer à 2 scans PHNO PET et à l'administration d'amphétamines.