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Acetilcolina, tabaquismo, genes y receptores nicotínicos (nic_physo)

23 de octubre de 2023 actualizado por: Yale University

El propósito del estudio es medir la sensibilidad de la unión de NCFHEB a los cambios en los niveles endógenos de acetilcolina en sujetos sanos fumadores y no fumadores, y en sujetos esquizofrénicos fumadores y no fumadores. Presumimos que los niveles elevados de ACh inducidos por fisostigmina conducirán a una reducción en la disponibilidad de receptores nicotínicos para la unión del radioligando. Presumimos que habrá un mayor aumento en el nivel de ACh (o una mayor reducción en la unión del marcador de radio) en los fumadores en comparación con los sujetos que no fuman. Presumimos que habrá un mayor aumento en el nivel de ACh (o una mayor reducción en la unión del marcador de radio) en los fumadores en comparación con los sujetos no fumadores con esquizofrenia, pero el alcance de este cambio será diferente que en los controles.

También estamos midiendo la sensibilidad de la unión de PHNO a los cambios en los niveles de dopamina en sujetos fumadores y no fumadores sanos antes y después del desafío con anfetaminas.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

  • Imagen de resonancia magnética. Dentro de aproximadamente dos semanas del estudio PET, se adquirirán imágenes de resonancia magnética anatómica en el Centro de resonancia magnética de la Universidad de Yale. Los sujetos pasarán por un detector de metales ferromagnéticos antes de ingresar a la sala de exploración. El propósito de la resonancia magnética es dirigir la ubicación de la región de interés en las imágenes PET de menor resolución. Las imágenes ponderadas en T1 se adquirirán en un escáner Siemens de 3 Tesla. También habrá un escaneo adicional en estado de reposo con sujetos en el escáner, con los ojos abiertos, fijos en una cruz.
  • Desafío con fisostigmina La fisostigmina se administrará de la siguiente manera. El glicopirrolato, un antagonista colinérgico que no tiene efectos secundarios centrales, se administrará antes de la provocación con fisostigmina para bloquear los efectos secundarios periféricos de la fisostigmina (p. náuseas). Los sujetos recibirán 200 mcg/ml x 1 ml de glicopirrolato por vía intravenosa. Fisostigmina administrada i.v. tiene una vida media corta de 20 min con niveles plasmáticos máximos 20-30 min después de la administración. Se administrará la misma dosis de fisostigmina que en los datos preliminares: 1,5 mg/h durante 1 h. Los signos vitales, incluida la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria, se controlarán antes de la fisostigmina y luego a los 10, 20, 30, 60 minutos después del comienzo de la infusión y luego cada hora hasta el final del día del estudio. Se preguntará a los sujetos antes, durante y después de la provocación con fisostigmina sobre las posibles reacciones adversas típicas de este medicamento (náuseas, malestar estomacal, etc., como en la sección Riesgos). [Si hay una caída significativa y persistente en la frecuencia cardíaca de los sujetos (> 15 % durante al menos 1 min), se detendrá la infusión de fisostigmina IV, pero se seguirá monitoreando al sujeto y se le dará de alta a discreción del estudio médico. En una situación de emergencia, se seguirá el protocolo del centro de PET (en los archivos de HIC).
  • Desafío con anfetamina En los días de PHNO PET, los sujetos tendrán una exploración de PHNO de referencia y luego recibirán anfetamina por vía oral (0,5 mg/kg). Aproximadamente 2,5 horas después de la administración de anfetamina, los sujetos serán escaneados con PHNO nuevamente.
  • Las tomografías PET por emisión de positrones se pueden realizar en el tomógrafo de investigación de alta resolución (HRRT, resolución de 2-3 mm) u otra cámara similar. Se utilizarán catéteres venosos para i.v. administración del radiotrazador, muestreo de sangre venosa para la actividad de AChE y para la administración de glicopirrolato y fisostigmina. Un médico experimentado insertará un catéter en la arteria radial antes de la exploración PET para extraer muestras de sangre arterial para el análisis de metabolitos y para la determinación de la fracción de radiactividad plasmática no unida a la proteína. Al comienzo del escaneo, se inmovilizará la cabeza del sujeto y se obtendrá un escaneo de transmisión para corregir la atenuación. Las exploraciones PET se adquirirán utilizando bolo o administración de bolo a infusión de hasta 10 milicurios de NCFHEB o PHNO. Las imágenes dinámicas de la concentración de radiactividad se reconstruyen con correcciones de atenuación, normalización, eventos aleatorios, dispersión y tiempo muerto. El movimiento del sujeto se corrige automáticamente evento por evento con el sistema de seguimiento de movimiento Vicra. Los signos vitales (presión arterial, pulso y respiración) se recopilan antes y durante cada exploración PET. La prueba de embarazo en orina se administrará nuevamente el día de la tomografía PET antes del inicio de cualquier procedimiento de imagen. La abstinencia de fumar, cuando corresponda, también se confirmará para los sujetos fumadores antes de la exploración PET.

El escaneo PET entonces procederá de la siguiente manera para cada objetivo:

Objetivo 1. Se pedirá a los sujetos que acudan al centro PET en dos días separados para participar en una exploración PET NCFHEB cada vez para evaluar la reproducibilidad de prueba y repetición de los parámetros de unión medidos con la radiosonda.

Objetivo 2. Los sujetos participarán en un día de exploración PET. Objetivo 3. A los sujetos del Objetivo 2 que puedan continuar con la abstinencia de fumar se les pedirá que regresen para otra tomografía por emisión de positrones después de aproximadamente 6 a 8 semanas de abstinencia de fumar.

Objetivo 4. Se realizarán estudios de imagen PET NCFHEB de referencia seguidos de la administración de fisostigmina. Preferiblemente, esto se hará el mismo día. Sin embargo, a veces no hay suficiente radiotrazador o el sujeto no puede tolerar un día de exploración más largo. Por lo tanto, algunos sujetos pueden completar el estudio en dos días separados (preferiblemente con 1 mes de diferencia según la disponibilidad de tiempos de exploración PET y el horario del sujeto).

Objetivo 5. Se realizarán estudios de imagen PET con NCFHEB de referencia, seguidos de la administración de fisostigmina. Preferiblemente, esto se hará el mismo día. Sin embargo, en ocasiones cuando no hay suficiente radiotrazador o cuando un sujeto no puede tolerar un día de exploración más largo. Por lo tanto, algunos sujetos pueden completar el estudio en dos días separados (preferiblemente con 1 mes de diferencia según la disponibilidad de tiempos de exploración PET y el horario del sujeto).

Los sujetos de control pueden participar en más de 1 objetivo. Por ejemplo, los sujetos que no fuman pueden completar el Objetivo 1 y, si así lo desean, participar en el Objetivo 4. Por lo tanto, los sujetos pueden participar en hasta 4 exploraciones PET para este protocolo.

Objetivo 7. A los sujetos del Objetivo 4 se les pedirá que participen en 2 exploraciones PHNO PET y administración de anfetaminas.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

80

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
        • Connecticut Mental Health Center
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
        • Yale Magnetic Resonance Research Center
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
        • Yale PET Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 60 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

Descripción

Criterios de inclusión:

  • que saben leer y escribir
  • que pueden dar su consentimiento informado voluntario por escrito
  • no tener ninguna afección médica actual no controlada, como patología neurológica, cardiovascular, endocrina, renal, hepática o tiroidea
  • no tener antecedentes de un trastorno neurológico o psiquiátrico (DSMIV Ejes 1 y 2) que no sea esquizofrenia en el subgrupo de esquizofrenia
  • no ha usado regularmente ningún medicamento psicotrópico recetado, a base de hierbas o ilegal (p. antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, éxtasis) en los últimos 6 meses (controles).
  • Los sujetos con esquizofrenia no han usado ninguna sustancia a base de hierbas o ilegal en los últimos 6 meses (la inclusión de medicamentos se enumera a continuación en el Objetivo 5)
  • bebe menos de <21 tragos/semana para las mujeres y menos de <35 tragos por semana para los hombres
  • no ha consumido marihuana en los últimos 30 días y no ha cumplido los criterios de dependencia en los últimos 2 años
  • Si es mujer, no está embarazada ni amamantando
  • Si es mujer en edad fértil, debe usar un método anticonceptivo aceptable, según lo determine el investigador principal
  • no sufras de claustrofobia ni de contradicciones de MR
  • dispuesto a donar sangre para estudios genéticos
  • dispuesto a recibir un seguimiento mensual después de la participación en el estudio por teléfono o contacto por correo electrónico

Criterio de exclusión:

  • Presencia de enfermedad médica o neurológica aguda o inestable. Los sujetos serán excluidos del estudio si presentan antecedentes de enfermedades médicas o neurológicas graves o si muestran signos de una enfermedad médica o neurológica importante en el examen o las pruebas de laboratorio, incluidos antecedentes de convulsiones, lesiones en la cabeza, tumores cerebrales, cardíacos, hepáticos. o enfermedad renal, trastorno alimentario, diabetes.
  • Presencia de un diagnóstico del Eje I distinto de la dependencia de la nicotina y la esquizofrenia (para el subgrupo de esquizofrenia) en los últimos 2 años
  • Uso regular de cualquier fármaco psicotrópico, incluidos ansiolíticos y antidepresivos y otros medicamentos de venta libre y productos a base de hierbas en el último año, y ninguno en el último mes para controles saludables.
  • Uso regular de antidepresivos o medicamentos psicotrópicos de venta libre y productos a base de hierbas en el último año
  • Para sujetos con esquizofrenia, uso de ISRS (Paxil, Prozac Zoloft, Lexapro y Celexa) y uso de antidepresivos tricíclicos, excepto por una dosis mínima utilizada para tratar cualquier cosa que no sea depresión, según el criterio del investigador.
  • Embarazo/Lactancia
  • Sujetos con marcapasos u otro material ferromagnético en el cuerpo.
  • Se excluirán los sujetos con una frecuencia de pulso sentado >100 lpm.
  • Se excluirán los sujetos con hipertensión definida como presión arterial sistólica en sedestación >160 mmHg y/o presión arterial diastólica en sedestación >100 mmHg. No se excluyen aquellas personas con hipertensión que está bien controlada con medicamentos (por ejemplo, dentro del rango mencionado anteriormente).
  • Específicamente, excluiremos a los sujetos que presenten cualquier desviación activa clínicamente significativa del rango normal en su electrocardiograma (EKG). Sin embargo, los sujetos que tienen anormalidades en su EKG pero la condición ha estado presente por un tiempo y el cardiólogo del estudio ha evaluado y se siente cómodo con la condición, no serían excluidos en base a su condición cardíaca. Los ejemplos de condiciones que pueden cumplir con estos criterios (por ejemplo, la condición ha estado presente durante un tiempo) incluyen, entre otros, anomalías de la onda T, fibrilación auricular, intervalo PR prolongado y bloqueo de rama derecha.
  • Sujetos con alergia a los salicilatos
  • Sujetos con antecedentes de exposición previa a la radiación con fines de investigación en el último año, de modo que la participación en este estudio los ubicaría por encima de los límites de la FDA para la exposición anual a la radiación. Esta pauta es una dosis efectiva de 5 rem recibida por año.
  • Sujetos con exposición actual, pasada o anticipada a la radiación en el lugar de trabajo
  • Donación de sangre dentro de las ocho semanas del inicio del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Otro
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: fisostigmina y anfetamina
Solo hay un brazo en el estudio. Todos los sujetos recibirán fisostigmina y anfetamina.
Todos los sujetos recibirán fisostigmina para inducir niveles elevados de ACh en el cerebro.
Otros nombres:
  • Fisostigmina IV

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en los niveles de acetilcolina (ACh) después de la administración de fisostigmina según lo confirmado por imágenes PET.
Periodo de tiempo: primera exploración de 150 minutos al inicio, segunda exploración de 150 minutos comienza 10 minutos después de la administración de fisostigmina
Las imágenes PET se obtendrán en controles sanos y sujetos fumadores después de la administración de fisostigmina. El cambio en los niveles de ACh estará determinado por el cambio en el potencial de unión de norcloro-fluoro-homoepibatidina (NCFHEB)
primera exploración de 150 minutos al inicio, segunda exploración de 150 minutos comienza 10 minutos después de la administración de fisostigmina
Cambio en los niveles de dopamina (DA) después de la administración de anfetaminas según lo confirmado por imágenes PET.
Periodo de tiempo: primera exploración de 120 min al inicio, segunda exploración de 120 2,5 horas después de la administración de anfetamina
Se obtendrán imágenes PET en todos los sujetos después de la administración de anfetamina. El cambio en los niveles de DA estará determinado por el cambio en el potencial de unión de PHNO, un agonista selectivo del receptor de dopamina D2.
primera exploración de 120 min al inicio, segunda exploración de 120 2,5 horas después de la administración de anfetamina

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Kelly Cosgrove, PhD, Yale University

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de septiembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de diciembre de 2021

Finalización del estudio (Actual)

1 de diciembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

2 de diciembre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de diciembre de 2013

Publicado por primera vez (Estimado)

11 de diciembre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

25 de octubre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de octubre de 2023

Última verificación

1 de octubre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Otros números de identificación del estudio

  • 1210010989/2000021470
  • K23DA045957 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • 2R01DA015577-05 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • R01DA038832 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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