Acetilcolina, fumo di tabacco, geni e recettori nicotinici (nic_physo)

• Immagine di risonanza magnetica. Entro circa due settimane dallo studio PET, le risonanze magnetiche anatomiche saranno acquisite presso il Centro MRI dell'Università di Yale. I soggetti verranno presi attraverso un metal detector ferromagnetico prima di entrare nella sala di scansione. Lo scopo della scansione MRI è dirigere il posizionamento della regione di interesse sulle immagini PET a bassa risoluzione. Le immagini pesate in T1 saranno acquisite su uno Scanner Siemens da 3 Tesla. Ci sarà anche un'ulteriore scansione dello stato di riposo con i soggetti nello scanner, gli occhi aperti, fissi su una croce.
• Sfida alla fisostigmina La fisostigmina verrà somministrata come segue. Il glicopirrolato, un antagonista colinergico che non ha effetti collaterali centrali, verrà somministrato prima della stimolazione con fisostigmina per bloccare gli effetti collaterali periferici della fisostigmina (ad es. nausea). I soggetti riceveranno 200 mcg/ml x 1 ml di glicopirrolato attraverso una flebo. Fisostigmina somministrata i.v. ha una breve emivita di 20 minuti con livelli plasmatici di picco 20-30 minuti dopo la somministrazione. Verrà somministrata la stessa dose di fisostigmina dei dati preliminari: 1,5 mg/ora per 1 ora. I segni vitali, inclusa la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la frequenza cardiaca e la frequenza respiratoria, saranno monitorati prima della fisostigmina e poi a 10, 20, 30, 60 minuti dopo l'inizio dell'infusione e poi ogni ora fino alla fine della giornata di studio. I soggetti saranno interrogati prima, durante e dopo la sfida con la fisostigmina sulle potenziali reazioni avverse tipiche di questo farmaco (nausea, mal di stomaco, ecc., come nella sezione Rischi). [Se c'è un calo significativo e persistente della frequenza cardiaca dei soggetti (> 15% per almeno 1 min), l'infusione di fisostigmina IV verrà interrotta ma il soggetto continuerà a essere monitorato e sarà dimesso a discrezione dello studio medico. In situazioni di emergenza, il protocollo del centro PET sarà seguito di conseguenza (in archivio con HIC).
• Sfida con anfetamine Nei giorni PHNO PET, i soggetti verranno sottoposti a una scansione PHNO di base e quindi riceveranno anfetamine per via orale (0,5 mg/kg). Circa 2,5 ore dopo la somministrazione di anfetamine, i soggetti verranno nuovamente scansionati con PHNO.
• Le scansioni PET con tomografia a emissione di positroni possono essere eseguite sul tomografo di ricerca ad alta risoluzione (HRRT, risoluzione 2-3 mm) o su un'altra fotocamera simile. I cateteri venosi saranno utilizzati per i.v. somministrazione del radiotracciante, prelievo di sangue venoso dell'attività AChE, e per la somministrazione di glicopirrolato e fisostigmina. Un catetere dell'arteria radiale verrà inserito da un medico esperto prima della scansione PET per prelevare campioni di sangue arterioso per l'analisi dei metaboliti e per la determinazione della frazione di radioattività plasmatica non legata alle proteine. All'inizio della scansione, la testa del soggetto verrà immobilizzata e si otterrà una scansione di trasmissione per la correzione dell'attenuazione. Le scansioni PET verranno acquisite utilizzando la somministrazione di bolo o bolo per infusione fino a 10 millicurie di NCFHEB o PHNO. Le immagini dinamiche della concentrazione di radioattività vengono ricostruite con correzioni per attenuazione, normalizzazione, eventi casuali, dispersione e tempi morti. Il movimento del soggetto viene corretto automaticamente evento per evento con il sistema di tracciamento del movimento Vicra. I segni vitali (pressione sanguigna, polso e respirazione) vengono raccolti prima e durante ogni scansione PET. Il test di gravidanza sulle urine verrà nuovamente somministrato il giorno della scansione PET prima dell'inizio di qualsiasi procedura di imaging. L'astinenza dal fumo, se del caso, sarà confermata anche per i soggetti fumatori prima della scansione PET.

La scansione PET procederà quindi come segue per ogni obiettivo:

Obiettivo 1. Ai soggetti verrà chiesto di venire al centro PET in due giorni separati per partecipare a una scansione PET NCFHEB ogni volta per valutare la riproducibilità del test di ripetizione dei parametri di legame misurati con il radiotracciante.

Obiettivo 2. I soggetti parteciperanno a un giorno di scansione PET. Obiettivo 3. Ai soggetti dell'obiettivo 2 che sono in grado di continuare l'astinenza dal fumo verrà chiesto di tornare per un'altra scansione PET dopo circa 6-8 settimane di astinenza dal fumo.

Obiettivo 4. L'imaging PET NCFHEB al basale sarà condotto seguito dalla somministrazione di fisostigmina. Preferibilmente, questo sarà fatto lo stesso giorno. Tuttavia, a volte non c'è abbastanza radiotracciante o il soggetto non è in grado di tollerare una giornata di scansione più lunga. Pertanto, alcuni soggetti possono completare lo studio in due giorni separati (preferibilmente entro 1 mese di distanza in base alla disponibilità dei tempi di scansione PET e al programma del soggetto).

Obiettivo 5. L'imaging PET NCFHEB al basale sarà condotto seguito dalla somministrazione di fisostigmina. Preferibilmente, questo sarà fatto lo stesso giorno. Tuttavia, nei momenti in cui non c'è abbastanza radiotracciante o quando un soggetto non è in grado di tollerare una giornata di scansione più lunga. Pertanto, alcuni soggetti possono completare lo studio in due giorni separati (preferibilmente entro 1 mese di distanza in base alla disponibilità dei tempi di scansione PET e al programma del soggetto).

I soggetti di controllo possono partecipare a più di un obiettivo. Ad esempio, i soggetti non fumatori possono completare l'obiettivo 1 e, se lo desiderano, partecipare all'obiettivo 4. Pertanto, i soggetti possono partecipare a un massimo di 4 scansioni PET per questo protocollo.

Obiettivo 7. Ai soggetti dell'obiettivo 4 verrà chiesto di partecipare a 2 scansioni PHNO PET e alla somministrazione di anfetamine.