Acetylcholine, roken van tabak, genen en nicotinereceptoren (nic_physo)

• Magnetische resonantie afbeelding. Binnen ongeveer twee weken na de PET-studie zullen anatomische MRI's worden verkregen in het MRI-centrum van Yale University. Onderwerpen worden door een ferromagnetische metaaldetector gehaald voordat ze de scanruimte betreden. Het doel van de MRI-scan is om de plaatsing van het interessegebied op de PET-beelden met een lagere resolutie te richten. De T1-gewogen beelden worden verkregen op een 3 Tesla Siemens Scanner. Er komt ook een extra rusttoestandscan met proefpersonen in de scanner, ogen open, fixerend op een kruis.
• Fysostigmine-uitdaging Fysostigmine wordt als volgt toegediend. Glycopyrrolaat, een cholinerge antagonist die geen centrale bijwerkingen heeft, zal voorafgaand aan de fysostigmineprovocatie worden toegediend om perifere fysostigmine-bijwerkingen te blokkeren (bijv. misselijkheid). Proefpersonen krijgen 200 mcg /ml x 1 ml glycopyrrolaat via een infuus. Fysostigmine i.v. toegediend heeft een korte halfwaardetijd van 20 minuten met piekplasmaspiegels 20-30 minuten na toediening. Dezelfde dosis fysostigmine zal worden toegediend als in de voorlopige gegevens: 1,5 mg/uur gedurende 1 uur. Vitale functies, waaronder systolische en diastolische bloeddruk, hartslag en ademhaling, worden gecontroleerd vóór fysostigmine en vervolgens 10, 20, 30, 60 minuten na het begin van de infusie en vervolgens elk uur tot het einde van de studiedag. Proefpersonen zullen voor, tijdens en na de fysostigmine-uitdaging worden ondervraagd over mogelijke bijwerkingen die typisch zijn voor dit medicijn (misselijkheid, maagklachten, enz., Zoals in de sectie Risico's). [Als er een significante en aanhoudende daling van de hartslag van de proefpersoon is (>15% gedurende ten minste 1 minuut), wordt de IV-infusie van fysostigmine stopgezet, maar de proefpersoon blijft onder controle en wordt naar goeddunken van het onderzoek ontslagen dokter. In noodsituaties wordt het protocol van het PET-centrum dienovereenkomstig gevolgd (in het dossier bij HIC).
• Amfetamine-uitdaging Op PHNO PET-dagen krijgen de proefpersonen een baseline PHNO-scan en krijgen ze amfetamine via de mond (0,5 mg/kg). Ongeveer 2,5 uur na toediening van amfetamine worden proefpersonen opnieuw gescand met PHNO.
• Positronemissietomografie PET-scans kunnen worden uitgevoerd op de High Resolution Research Tomograph (HRRT, 2-3 mm resolutie) of een andere soortgelijke camera. Veneuze katheters zullen worden gebruikt voor i.v. toediening van de radiotracer, veneuze bloedafname van AChE-activiteit en voor de toediening van glycopyrrolaat en fysostigmine. Voorafgaand aan de PET-scan wordt door een ervaren arts een radiale arteriekatheter ingebracht om arteriële bloedmonsters te nemen voor metabolietanalyse en voor bepaling van de fractie van plasmaradioactiviteit die niet aan eiwit is gebonden. Aan het begin van de scan wordt het hoofd van het onderwerp geïmmobiliseerd en wordt een transmissiescan verkregen voor verzwakkingscorrectie. PET-scans worden verkregen met behulp van bolus- of bolus-naar-infusietoediening van maximaal 10 millicurie NCFHEB of PHNO. Dynamische beelden van radioactiviteitsconcentratie worden gereconstrueerd met correcties voor verzwakking, normalisatie, willekeurige gebeurtenissen, verstrooiing en dode tijd. Beweging van het onderwerp wordt automatisch per gebeurtenis gecorrigeerd met het Vicra-bewegingsvolgsysteem. Vitale functies (bloeddruk, pols en ademhaling) worden voorafgaand aan en tijdens elke PET-scan verzameld. Urine-zwangerschapstest zal opnieuw worden toegediend op de dag van de PET-scan voorafgaand aan de start van eventuele beeldvormende procedures. Onthouding van roken, indien van toepassing, zal ook worden bevestigd voor rokende proefpersonen voorafgaand aan PET-scanning.

PET-scanning gaat dan per doel als volgt te werk:

Doel 1. Proefpersonen wordt gevraagd om op twee afzonderlijke dagen naar het PET-centrum te komen om elke keer deel te nemen aan één NCFHEB PET-scan om de test-hertestreproduceerbaarheid van bindingsparameters gemeten met de radiotracer te beoordelen.

Doel 2. Proefpersonen doen mee aan één PET-scandag. Doel 3. Proefpersonen uit Doel 2 die in staat zijn om onthouding van roken voort te zetten, zullen worden gevraagd om na ongeveer 6-8 weken onthouding van roken terug te komen voor een nieuwe PET-scan.

Doel 4. Baseline NCFHEB PET-beeldvorming zal worden uitgevoerd gevolgd door toediening van fysostigmine. Bij voorkeur gebeurt dit op dezelfde dag. Soms is er echter niet genoeg radiotracer of kan de patiënt een langere scandag niet verdragen. Daarom kunnen sommige proefpersonen het onderzoek over twee afzonderlijke dagen voltooien (bij voorkeur binnen 1 maand na elkaar op basis van de beschikbaarheid van PET-scantijden en het schema van de proefpersoon).

Doel 5. Baseline NCFHEB PET-beeldvorming zal worden uitgevoerd gevolgd door toediening van fysostigmine. Bij voorkeur gebeurt dit op dezelfde dag. Echter, op momenten dat er niet genoeg radiotracer is of wanneer een proefpersoon een langere scandag niet kan verdragen. Daarom kunnen sommige proefpersonen het onderzoek over twee afzonderlijke dagen voltooien (bij voorkeur binnen 1 maand na elkaar op basis van de beschikbaarheid van PET-scantijden en het schema van de proefpersoon).

Controlepersonen kunnen aan meer dan 1 doel deelnemen. Niet-rokende proefpersonen kunnen bijvoorbeeld doel 1 voltooien en desgewenst deelnemen aan doel 4. Proefpersonen kunnen dus deelnemen aan maximaal 4 PET-scans voor dit protocol.

Doel 7. Proefpersonen uit doel 4 zullen worden gevraagd om deel te nemen aan 2 PHNO PET-scans en toediening van amfetamine.