ACP-196 (Acalabrutinib), un nouvel inhibiteur de Bruton Tyrosine Kinase (BTK), pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, du syndrome de Richter ou de la leucémie prolymphocytaire

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes de ≥ 18 ans avec un diagnostic confirmé de LLC/SLL, qui a rechuté après, ou a été réfractaire à, ≥ 2 traitements antérieurs pour la LLC/SLL.
2. Doit avoir une LLC / SLL mesurable définie comme ≥ 1 ganglion lymphatique ≥ 2 cm tel que mesuré dans le diamètre le plus long.

3. Maladie active répondant à ≥ 1 des critères suivants de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 pour nécessiter un traitement :

   1. Signes d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (hémoglobine < 10 g/dL) et/ou d'une thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/μL).
   2. Splénomégalie massive (c'est-à-dire ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique.
   3. Ganglions massifs (c'est-à-dire ≥ 10 cm dans le diamètre le plus long), adénopathies progressives ou symptomatiques.
   4. Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes (LDT) < 6 mois. Le LDT peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire du nombre absolu de lymphocytes (ALC) obtenu à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois. Chez les participants dont le nombre initial de lymphocytes sanguins est < 30 x 10^9/L (30 000/μL), la LDT ne doit pas être utilisée comme paramètre unique pour définir l'indication du traitement. De plus, les facteurs contribuant à la lymphocytose ou à la lymphadénopathie autres que la LLC (p. ex., infections) doivent être exclus.
   5. Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal au traitement standard.
   6. Symptômes constitutionnels documentés dans le dossier du participant avec des mesures objectives de soutien, le cas échéant, définis comme ≥ 1 des symptômes ou signes suivants liés à la maladie :

   je. Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage.

   ii. Fièvres supérieures à 100,5 ° F ou 38,0 ° C pendant 2 semaines ou plus avant le dépistage sans signe d'infection.

   iii. Sueurs nocturnes pendant > 1 mois avant le dépistage sans signe d'infection.

4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Acceptation d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et pendant 2 jours après la dernière dose du médicament à l'étude si sexuellement active et capable de porter ou d'engendrer des enfants (voir la section 3.7.9 pour la liste des méthodes de contraception hautement efficaces).
6. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules sans difficulté.
7. Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des participants).

Critères d'inclusion pour les sous-groupes de traitement

1. Naïfs de traitement uniquement : Hommes et femmes de ≥ 18 ans avec un diagnostic confirmé de LLC/SLL, qui nécessitent un traitement selon les directives du National Cancer Institute (NCI) ou du Groupe de travail international et a) ne veulent pas recevoir de chimio-immunothérapie ou b) ont des comorbidités qui empêcherait la chimio-immunothérapie.
2. Intolérants à l'ibrutinib uniquement : hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans avec un diagnostic confirmé de LLC/LL qui ne tolèrent pas l'ibrutinib en raison d'EI liés à l'ibrutinib.
3. Syndrome de Richter/transformation de la leucémie prolymphocytaire uniquement : hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans et lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) prouvé par biopsie. Transformation de Richter ou transformation de la leucémie prolymphocytaire.
4. Ibrutinib en rechute/réfractaire (R/R) uniquement : hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans avec un diagnostic confirmé de LLC/SLL dont la meilleure réponse après 2 cycles de traitement par l'ibrutinib était une maladie stable ou une non-réponse ou qui ont initialement répondu au traitement par l'ibrutinib et qui ont maintenant signes de progression clinique.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer basocellulaire, épidermoïde de la peau ou d'un cancer in situ du col de l'utérus correctement traité. Les participants ayant d'autres tumeurs malignes antérieures dont le participant est exempt de maladie depuis ≥ 2 ans peuvent être inclus s'ils sont approuvés par le moniteur médical.
2. Une maladie potentiellement mortelle, une condition médicale ou un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant, interférer avec l'absorption ou le métabolisme de l'acalabrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
3. Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ou la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %.
4. Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, occlusion intestinale partielle ou complète, ou restrictions gastriques et chirurgie bariatrique, telle qu'un pontage gastrique.
5. Toute immunothérapie dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
6. Pour les participants ayant récemment reçu une chimiothérapie ou une thérapie expérimentale, la première dose du médicament à l'étude doit être administrée après 5 fois la demi-vie du ou des agents.
7. Rechute après ou réfractaire à un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK (Remarque : ne s'applique pas à l'ibrutinib R/R ou au groupe du syndrome de Richter).
8. Tout antécédent de transformation de Richter (Remarque : ne s'applique pas au groupe du syndrome de Richter).

10. Atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome. 11. Toxicité de grade ≥ 2 (autre que l'alopécie) persistant d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris la radiothérapie.

12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou état sérologique indiquant une infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) ou toute infection systémique active non contrôlée. Les participants avec des anticorps de base de l'hépatite B positifs qui sont négatifs pour l'antigène de surface ou qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C devront avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positifs pour la PCR de l'hépatite B et ceux qui sont positifs pour la PCR de l'hépatite C seront exclus.

13. Anémie hémolytique auto-immune (AIHA) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique immunitaire (PTI) défini comme une diminution de l'hémoglobine ou du nombre de plaquettes secondaire à une destruction auto-immune au cours de la période de dépistage ou à la nécessité de doses élevées de stéroïdes (> 20 mg par jour de prednisone par jour ou équivalent).

14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.

15. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex., oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole).

16. Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple, la phenprocoumone) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L ou numération plaquettaire < 50 x 10^9/L sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse.

19. Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN autorisée chez les participants atteints d'anémie hémolytique auto-immune qui est autrement contrôlée) ; et aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x LSN sauf si la maladie est liée.

20. Amylase sérique > 1,5 x LSN ou lipase sérique > 1,5 x LSN. 21. Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris bloc AV du 2e degré de type II, bloc du 3e degré, bradycardie de grade 2 ou supérieur ou QTc ≥ 480 ms.

22. Niveaux de troponine I cardiaque au-dessus de la limite de la normale telle que spécifiée par le fabricant.

23. Allaitement ou enceinte. 24. Antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand). 25. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique. 26. Clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault [(140-Age) • Masse (kg)/(72 • créatinine mg/dL); multiplier par 0,85 si femme].

27. Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le dépistage.